Tóm tắt luận án Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV tại một số tỉnh, thành phố

Nội dung text: Tóm tắt luận án Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV tại một số tỉnh, thành phố

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG * ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG HÀ NỘI – 2014
2. Công trình được hoàn thành tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS Nguyễn Thanh Long 2. TS Nguyễn Vân Trang Phản biện 1: GS.TS Đào Văn Dũng, Ban Tuyên giáo trung ương Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Đức Hiền, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Vũ Trung, Trường Đại học Y Hà Nội Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án nhà nước họp tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, vào hồi giờ , ngày tháng năm 20 Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện Quốc gia 2. Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
3. i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG * ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2014
4. ii DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt HIV Human immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở người virus AIDS Acquired Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc Immunodeficiency phải Syndrome HAART High active antiretroviral Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao therapy ARV Antiretroviral Kháng retrovirus NNRTI Nonnucleoside reverse Nhóm thuốc ức chế men sao chép transcriptase inhibitors ngược không phải nucleoside NRTI Nucleoside reverse Nhóm thuốc ức chế men sao chép transcriptase inhibitors ngược nucleoside PI Protease inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease 3TC Lamivudine ABC Abacavir AZT Zidovudine EFV Efavirenz NVP Nevirapine TDF Tenofovir BN Bệnh nhân KTC confidence interval Khoảng tin cậy RT Reverse transcriptase Gen sao chép ngược TAM Thymidine analogue Các đột biến tương tự thymidine mutations WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới TTYT Trung tâm y tế PKNT Phòng khám ngoại trú OR Odd Ratio Tỷ suất chênh PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi trùng hợp TLVR Tải lượng vi rút T1 Thời điểm bắt đầu điều trị T2 Thời điểm kết thúc nghiên cứu TTPC Trung tâm phòng chống HIV/AIDS HIV/AIDS
5. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến sự xuất hiện và lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hoặc do nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV. Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Tuy nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc. Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu quả của điều trị ARV. Tại Việt Nam hiện chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu nào về tình trạng HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Do đó, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh thành phố” với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012. 2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị. Những đóng góp mới của luận án: 1. Cung cấp dữ liệu thực tế và các ý nghĩa của từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị trong mối liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc. 2. Cung cấp dữ liệu về HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV, bao gồm tỷ lệ HIV kháng thuốc bắt đầu điều trị, tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, dự phòng HIV kháng thuốc thành công trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1, các đột biến HIV kháng thuốc. Đây chính là các cơ sở khoa học trong việc đưa ra định hướng các chính sách liên quan đến việc xây dựng chiến lược mở rộng điều trị ARV hiệu quả, hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc tại Việt Nam.
6. 2 Bố cục của Luận án: Luận án gồm 142 trang (không kể phụ lục ), 4 chương gồm Đặt vấn đề: 2 trang; Chương 1- Tổng quan: 29 trang; Chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 24 trang; Chương 3- Kết quả: 35 trang; Chương 4- Bàn luận: 32 trang; Kết luận: 2 trang; Kiến nghị: 1 trang; 41 bảng, 13 biểu đồ, 3hình, 3 sơ đồ và 142 tài liệu tham khảo, trong đó 22 tài liệu tiếng Việt và 120 tài liệu tiếng Anh. Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc phản ảnh về việc thực hành điều trị ARV tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS bao gồm việc kê đơn theo hướng dẫn chuẩn quốc gia, việc cung ứng thuốc ARV, các yếu tố liên quan đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, tải lượng HIV và tình trạng duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1. Các yếu tố này có liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều trị ARV. 1.2. Tình hình HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 1.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV Có sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể trước điều trị ARV, dao động từ 4,8% - 6,8% từ năm 2007 - 2010. Chủ yếu là sự gia tăng đột biến với nhóm thuốc NNRTI. Điều này liên quan đến việc mở rộng sử dụng Nevirapine trong dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con. 1.2.2. HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV Theo báo cáo của WHO năm 2012, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công chung cho các quốc gia sau 12 tháng điều trị là 76,1%, tỷ lệ HIV kháng thuốc là 5,1% và có khả năng có HIV kháng thuốc là 18,8%. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc, nhưng là các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu theo dõi trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Chưa có nghiên cứu nào về thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc từ khi bắt đầu điều trị ARV.
7. 3 Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp được Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo cho các nghiên cứu về HIV kháng thuốc. 2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: - BN điều trị ARV phác đồ bậc 1; - Có thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu tại thời điểm thu thập đối với từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc. Tiêu chuẩn loại trừ: - Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc đang điều trị ARV phác đồ bậc 2. - Có thời gian bắt đầu điều trị ARV không phù hợp với thời gian yêu cầu của từng chỉ số trong việc thu thập mẫu. 2.1.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: 42 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS tại 23 tỉnh, thành phố được lựa chọn theo các tiêu chí dưới đây: - Là cơ sở đang điều trị ARV từ ít nhất một năm trở lên - Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện - Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung và miền Nam Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 - 12/2012. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 2.1.2.1. Thiết kế nghiên cứu: phương pháp mô tả cắt ngang 2.1.2.2. Các chỉ số nghiên cứu: 5 chỉ số nghiên cứu được lựa chọn bao gồm: 1) EWI 1: Tỷ lệ bệnh nhân (BN) được kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng dẫn của Bộ Y tế; 2) EWI 2: Tỷ lệ BN bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1; 3) EWI 3: Tỷ lệ BN duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị; 4) EWI 4: Tỷ lệ BN tái khám đúng hẹn trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1; 5) EWI 5: Số tháng trong kho được cung ứng đủ tất cả các loại thuốc ARV. 2.1.2.3. Khung thời gian thu thập mẫu: Đối với các chỉ số EWI 1, EWI 2, EWI 3: Thời gian các mẫu được lựa chọn cho từng năm thu thập số liệu, cụ thể như sau: Năm 2010: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2009.
8. 4 Năm 2011: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2010. Năm 2012: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2011. Đối với các chỉ số EWI 4: Tất cả bệnh nhân đang điều trị ARV đến hẹn theo lịch vào quý 4 của năm trước năm thu thập số liệu. Đối với chỉ số EWI 5: tất cả các báo cáo về tình trạng xuất nhập thuốc ARV của từng tháng của năm trước năm thu thập số liệu. 2.1.2.4. Cỡ mẫu Công thức tính cỡ mẫu thực hiện theo khuyến cáo của WHO: 2 2 N = n0 / (1 + (n0-1)/n); n0 = Z *p*(1-p) / e Trong đó: Z = 1,96; p = 0,5 (tỷ lệ hiện mắc ước tính của mỗi chỉ số); e = độ chính xác = 0,07 (dựa trên khoảng tin cậy 95% với sai lệch ±7%); n = Số bệnh nhân điều trị ARV tại mỗi cơ sở điều trị. Tuy nhiên, căn cứ số liệu thực tế, nhóm nghiên cứu đã quyết định thu thập toàn bộ các trường hợp đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm Các chỉ số Số bệnh án/báo cáo thu thập theo từng năm 2010 2011 2012 EWI 1 Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn 5.122 4.542 4.678 đúng phác đồ theo quy định của Bộ Y tê EWI 2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị 5.631 4.778 4.727 trong vòng 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV EWI 3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác 5.631 4.778 4.727 đồ điều trị ARV bậc 1 sau 12 tháng EWI 4 Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám 4.365 5.134 5.536 đúng hẹn trong quý EWI 5 Số tháng trong năm cơ sở 12 12 12 không hết bất kỳ loại thuốc ARV
9. 5 2.1.3. Xử lý số liệu Số liệu được làm sạch, nhập liệu và quản lý bằng phần mềm Excel. 2.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn Là người lớn nhiễm HIV đăng ký điều trị tại các PKNT thỏa mãn cả 3 tiêu chuẩn: 1) Trên 16 tuổi; 2) đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu và 3) Đồng ý và xác nhận vào giấy cam kết tham gia vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ BN có bất kỳ tiêu chuẩn nào dưới đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu: 1) đang tham gia một nghiên cứu thuần tập hoặc một nghiên cứu lâm sàng khác tại cơ sở nghiên cứu; 2) BN chưa đủ tiêu chuẩn điều trị ARV hoặc đang được điều trị ARV bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu; 3) BN chuyển đến từ cơ sở khác trong khi đang điều trị ARV hoặc được điều trị lại ARV sau khi đã ngưng điều trị và 4) BN đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại. 2.2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại 4 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTPC HIV/AIDS Hải Dương, TTYT quận 1 TP Hồ Chí Minh và TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh. Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2009 đến tháng 12/2011. 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp theo dõi tiến cứu. 2.2.2.2. Cỡ mẫu Theo hướng dẫn của WHO, cỡ mẫu tối thiểu (n) tại thời điểm kết thúc nghiên cứu được tính theo công thức sau: N * (p * (1 - p)) n = (N - 1) * (e2 / z2) + (p * (1 - p)) Trong đó: n : cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu; N: Số bệnh nhân đang điều trị ARV của cơ sở triển khai nghiên cứu; p: tỉ lệ hiện mắc
10. 6 HIV kháng thuốc ước tính; e: độ sai lệch so với giá trị p thực, giả thiết là 10%; z là điểm α/ 2 trong phân bố chuẩn và khi không tính tới hiệu chỉnh của quần thể thì công thức này được đơn giải hóa thành: z2 * (p * (1 - p)) n = e2 n = 96 Từ công thức trên, WHO khuyến cáo cần có ít nhất 96 bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV. Để có được ít nhất 96 bệnh nhân tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, cỡ mẫu thực tế được thu thập tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu là 501 bệnh nhân, cụ thể với mỗi PK: - PKNT BV Việt – Tiệp Hải Phòng: 127 bệnh nhân - PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương: 118 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 1 TP Hồ Chí Minh: 134 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 10 TP Hồ Chí Minh: 122 bệnh nhân Tổng số bệnh nhân được thu thập tại 4 PKNT là 501 bệnh nhân 2.2.2.3. Các kết quả của HIV kháng thuốc trong nghiên cứu HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định khi có đột biến HIV kháng thuốc vào thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV. HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1: gồm 3 kết quả sau: - Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi người nhiễm HIV vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và có tải lượng HIV kháng thuốc < 1000 bản sao/ml. - HIV kháng thuốc: được xác định khi gồm đủ các điều kiện dưới đây: +) vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị hoặc vào thời điểm trước khi chuyển sang phác đồ ARV bậc 2 nhưng vẫn trong vòng 12 tháng sau điều trị; +) có tải lượng HIV tại thời điểm trên ≥ 1000 bản sao/ml; +) có các đột biến gen HIV kháng thuốc ARV. - Có khả năng có HIV kháng thuốc: được xác định khi tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV, người nhiễm HIV thuộc 1 trong các tiêu chí dưới đây: +) bỏ điều trị hoặc ngừng điều trị; +) có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc. +) không được làm xét nghiệm tải lượng HIV
11. 7 2.2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu: Sơ đồ 2.1: Diễn tiến quá trình nghiên cứu 2.2.2.5 Quy trình thực hiện nghiên cứu Thu nhận bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) Tại thời điểm T1 trong lần tư vấn cuối cùng, tất cả BN đủ tiêu chuẩn điều trị và đồng ý tham gia nghiên cứu ký xác nhận vào “Phiếu đồng ý tham gia vào nghiên cứu”. Nếu không đồng ý tham gia, BN vẫn được điều trị ARV theo quy trình thường quy tại cơ sở điều trị. Các BN được lấy máu làm xét nghiệm TLVR vào buổi sáng ngày nhận thuốc ARV lần đầu tiên. Các trường hợp có TLVR ≥ 1000 bản sao/ml được được giải trình gen và làm xét nghiệm đột biến gen HIV kháng thuốc. Thông tin các lần tái khám và lĩnh thuốc được ghi nhận vào Phiếu tái khám và lĩnh thuốc. Vào thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, tất
12. 8 cả BN còn duy trì phác đồ ARV bậc 1 hoặc các BN đủ tiêu chuẩn điều trị phác đồ ARV bậc 2 theo quy trình thường quy được lấy máu để làm xét nghiệm tải lượng HIV. Các trường hợp có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml được giải trình gen và làm xét nghiệm đột biến gen HIV kháng thuốc.Viện Pasteur Tp. Hồ Chí Minh là đơn vị thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV và xét nghiệm gen HIV kháng thuốc. Đây là phòng xét nghiệm được WHO công nhận là phòng xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc đạt tiêu chuẩn của WHO. Chuỗi gen của các mẫu giải trình tự thành công sẽ được phân tích bằng phần mềm Seqman – DNASTAR V9.0, sau đó được nhập vào ngân hàng dữ liệu trực tuyến về HIVKT – Stanford phiên bản tháng 5/2013 để đánh giá tình trạng kháng thuốc. Mức độ kháng đối với từng thuốc được đánh giá dựa trên tổng điểm của tất cả các đột biến được phân thành 5 cấp độ: Nhạy, có khả năng kháng thấp, kháng mức độ thấp, kháng mức độ trung bình và kháng mức độ cao. 2.2.2.6 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu Số liệu được làm sạch, nhập vào phần mềm EpiInfo 6.0. Dữ liệu được nhập 2 lần nhằm kiểm tra chất lượng nhập liệu.Phần mềm STATA 11 được sử dụng để phân tích số liệu. 2.2.3. Đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu được Hội đồng Y đức của Trường Đại học Y tế công cộng và Bộ Y tế đồng ý cho phép triển khai.
13. 9 Chương 3 KẾT QUẢ 3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 3.1.1 Kết quả chung Bảng 3.1. Số bệnh án và báo cáo được thu thập trong 3 năm Số bệnh án được Các chỉ số thu thập 2010 2011 2012 % bệnh nhân Tổng số BN được bắt được kê đơn đúng đầu điều trị trong năm EWI 1 phác đồ khi bắt thu thập số liệu 5122 4542 4678 đầu điều trị ARV Số BN được kê đúng 5116 4542 4678 Mục tiêu: 100% phác đồ chuẩn (99,9%) (100%) (100%) Tổng số BN bắt đầu % bệnh nhân bỏ điều trị trong năm thu trị trong vòng 12 thập số liệu 5631 4778 4727 EWI 2 tháng điều trị Tổng số BN bỏ trị ARV trong số BN bắt đầu Mục tiêu: ≤ 20% điều trị trong năm thu 304 277 280 thập số liệu (5,4%) (5,8%) (5,9%) % bệnh nhân duy Tổng số BN bắt đầu trì phác đồ điều điều trị trong năm thu trị bậc 1 sau 12 thập số liệu 5631 4778 4727 EWI 3 tháng điều trị Tổng số BN còn duy ARV trì phác đồ điều trị 4615 3898 3939 Mục tiêu: ≥70% ARV bậc 1 (82,5%) (82,1%) (83,6%) % bệnh nhân đến Tổng số BN được hẹn tái khám đúng đến khám trong quý 4365 5134 5536 EWI 4 hẹn Tổng số BN tái khám 3938 4454 4918 Mục tiêu: ≥80% đúng hẹn (90,2%) (86,8%) (88,8%) Số tháng được báo cáo Số tháng trong về tình hình tồn kho năm cơ sở không thuốc trong năm 12 12 12 EWI 5 bị hết bất kỳ loại Số tháng trong năm thuốc ARV nào được báo cáo không bị Mục tiêu: 100% hết bất kỳ loại thuốc ARV nào 12 12 12
14. 10 Nhận xét: 100% các cơ sở điều trị đạt mục tiêu không có tháng nào có tình trạng thiếu thuốc ARV trong kho. Phần lớn các cơ sở điều trị đều thực hiện kê đơn theo phác đồ chuẩn. Các chỉ số bỏ trị, duy trì phác đồ ARV bậc 1 và tái khám đúng hẹn đều đạt mục tiêu của WHO. 3.1.2 Kết quả theo từng chỉ số EWI: EWI 1 (thực hành kê đơn chuẩn): Trừ năm 2010, có 3 phòng khám với 6 BN không được kê đơn theo phác đồ chuẩn. Các năm 2011 và 2012 100% PKNT đều đạt mục tiêu của WHO. EWI 2 (tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng): Tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng chung cho 42 PKNT trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 5,4% (dao động từ 0% - 28,3%), 5,8% (dao động từ 0% - 24,5%), 5,9% (dao động từ 0% - 17,1%). Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị đạt mục tiêu ≤20% của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 97,6%, 90,5% và 100%. EWI 3 (Tỷ lệ duy trì ARV phác đồ bậc 1): Kết quả EWI 3 chung cho 41 PKNT trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 82,5% (dao động từ 56,5% - 100%), 82,1% (dao động từ 55,1%- 97,4%), và 83,6% (dao động từ 47,1% - 100%). Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ BN duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 ≥70% đạt mục tiêu của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 88,1% và 88,1%. EWI 4 (tỷ lệ tái khám đúng hẹn): Kết quả EWI 4 chung cho 42 PKNT trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 90,2% (dao động từ 16,7% - 100%), 86,8% (dao động từ 42,3% - 100%), và 89% (dao động từ 43,4% - 100%). Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ BN tái khám đúng hẹn đạt mục tiêu ≥80% của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 76,2% và 81%. EWI 5 (đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục): 100% PKNT đều đạt mục tiêu cung ứng thuốc ARV liên tục trong năm. 3.1.3. Các EWI tại 4 cơ sở điều trị theo dõi tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV: Các PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV bao gồm PKNT tại TTPC Hải Dương, BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTYT quận 1 và TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh.3/5 EWI (EWI 2, EWI 3 và EWI 5) đạt mục tiêu của WHO. Chỉ số EWI 1, trong năm 2010, 98,9% bệnh nhân được kê đơn theo đúng hướng dẫn của Bộ Y tế. Có 2 cơ sở có tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn dưới 80% là PKNT TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương (69,6%) và PKNT TTYT quận 10 thành phố Hồ Chí Minh (76%). Năm 2012 các EWI tại cả 4 phòng khám đều đạt mục tiêu của WHO.
15. 11 3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc (HIVKT) tại thời điểm T1 3.2.1.1. Đặc tính nhân khẩu học Trong số 504 BN đủ tiêu chuẩn điều trị ARV bậc 1, có 2 BN từ chối tham gia nghiên cứu, 1 BN không có mẫu, còn 501 BN đủ tiêu chuẩn điều trị. Nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ (63,3% và 36,7%). Tuổi trung bình là 32,5%. Đường lây truyền qua quan hệ tình dục đồng giới là 57,7%, qua tiêm chích ma túy là 39,2%, 1 BN lây truyền qua quan hệ tình dục đồng giới nam, 13 BN không rõ đường lây truyền (2,8%). Đặc tính lâm sàng, miễn dịch lúc bắt đầu điều trị ARV Tại thời điểm T1, có 32 bệnh nhân (6,4%) có tiền sử điều trị ARV, 147 bệnh nhân mắc lao và được điều trị lao (29,3%). Phân bố CD4 khi bắt đầu điều trị được trình bày trong bảng 3.10 Bảng 3.10. Phân bố CD4 tại thời điểm bắt đầu điều trị Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải Tổng HCM HCM Dương Phòng cộng Đặc tính (n = 134) (n = 122) (n= 127) (n = 118) (501) Số lượng CD4 (tế bào/ml) Trung bình 144 142,3 97,1 123,1 126,8 Trung vị 142 167 56 87,5 106 Biến thiên 1-725 2–408 14-603 4-387 1-725 Mức CD4, số lượng (%) 177 ≤50 39 (29,1) 31 (25,4) 62 (48,8) 45 (38,1) (35,3) 51–100 10 (7,5) 18 (14,8) 23 (18,1) 18 (15,3) 69 (13,8) 211 101–250 72 (53,7) 66 (54,1) 34 (26,8) 39 (33,1) (42,1) 251–350 8 (6,0) 5 (4,1) 4 (3,2) 15 (12,7) 32 (6,4) >350 5 (3,7) 2 (1,6) 4 (3,2) 1 (0,9) 12 (2,4) Nhận xét: CD4 trung vị khi bắt đầu điều trị là 106 tế bào/mm3, trong đó Hải dương là có CD4 trung vị thấp nhất là 56 tế bào/mm3, cao nhất là quận 10 TP Hồ Chí Minh với CD4 trung vị là 167 tế bào/mm3 TLVR khi bắt đầu điều trị được trình bày trong bảng 3.14
16. 12 Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị Tải lượng Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải HIV HCM HCM Dương Phòng Tổng cộng (bản sao/ml) (N = 134) (N = 122) (N= 127) (118) (501) Trung bình 316.228 436.516 537.032 239.883 371.535 5000 127 (94,8) 120 (98,4) 126 (99,2) 112 (94,9) 485 (96,8) Nhận xét: Tải lượng HIV trung bình tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV là 371.535 bản sao/ml. Hầu hết đều có tải lượng HIV trên 5.000 bản sao/ml (96,8%) khi bắt đầu điều trị ARV. 3.2.1.3. Đột biến HIV kháng thuốc và mức độ kháng với các thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Trong số 501 BN tham gia nghiên cứu có 491 mẫu có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml được giải trình tự làm xét nghiệm gen HIV kháng thuốc. 490/491 BN giải trình tự gen thành công. 17/490 BN có đột biến HIV kháng thuốc chiếm 3,5%. Trong đó PKNT quận 1 TP Hồ Chí Minh có 6 BN, quận 10 có 2 BN, TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương có BN và bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng có 5 BN. Các đột biến HIV kháng thuốc được phát hiện trình bày trong Biểu đồ 3.7 25.0% 23.5% 20.0% 17.6% 15.0% 11.8% 11.8%11.8% 11.8% 10.0% 5.9% 5.9% 5.9% 5.9% 5.9% 5.9% 5.0% 0.0% T69D M46I V75M T215S K219E Y181C K219K V75AV V82AV N88DN N83DN M184V Y188CY K103KN G190AG NRTI NNRTI PI Biểu đồ 3.7. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc tại T1
17. 13 Nhận xét: M184V, V75M và K219K là các đột biến nhóm NRTI có tần suất gặp nhiều hơn các đột biến nhóm NRTI khác. Một bệnh nhân xuất hiện đột biến TAM. Đối với nhóm NNRTI, đột biến Y181C có tần suất gặp cao nhất. 3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) Sau 12 tháng điều trị ARV bậc 1, còn 415 BN duy trì phác đồ ARV bậc 1, không có BN nào chuyển sang phác đồ bậc 2 hợp lệ. Sau khi loại bỏ BN chuyển phác đồ bậc 2 không hợp lệ, BN tử vong và chuyển đi, số còn để phân tích số liệu tại T2 là 447 bệnh nhân. Phân loại mức tế bào CD4 tại thời điểm T2 được trình bày tại bảng 3.16 Bảng 3.16. Phân loại mức tế bào CD4 tại thời điểm T2 Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải Tổng Đặc tính HCM HCM Dương Phòng cộng (n = 124) (n= 110) (n= 121) (n=102) (n= 447) CD4 (số lượng,%) ≤100 7 (5,7) 2 (1,9) 9 (9,1) 10 (10,1) 28 (6,6) 101 – 350 75 (61,5) 65 (61,9) 71 (72,5) 62 (62,7) 273 (64,4) >350 40 (32,8) 38 (36,2) 18 (18,4) 27 (27,2) 123 (29,0) Nhận xét: Có sự thay đổi rõ rệt về sự tăng lên của tế bào CD4 tại thời điểm T2. Tỷ lệ bệnh nhân có CD4 dưới 100 tế bào/ml giảm (giảm từ 39.1% xuống còn 6,6%). 3.2.2.4. Tình hình tuân thủ điều trị Mức độ tuân thủ điều trị được trình bày trong bảng 3.19. Bảng 3.19. Tuân thủ điều trị của bệnh nhân Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải Đặc tính (số HCM HCM Dương Phòng Tổng cộng lượng,%) (n = 124) (n = 110) (n= 111) (n= 102) (n= 447) Tỷ lệ số lần tái khám đúng ngày hẹn 123 ≥ 80% (99,2) 110 (100) 95 (85,6) 97 (95,1) 425 (95,1) <80% 1 (0,8) 0 (0,0) 16 (14,4) 5 (4,9) 22 (4,9) Tỷ lệ số viên thuốc được phát đã được uống (418 BN có thông tin) <80% 3 1 2 4 10 80 – <90% 0 2 0 3 5 ≥90% 113 (97,4) 95 (96,9) 102 (98,1) 93 (93) 403 (96,4)
18. 14 Nhận xét: 95,1% BN có ≥ 80% số lần tái khám đúng ngày hẹn. 96,4%BN tự báo cáo đã uống hết trên 90% số viên ARV được cấp. 3.2.2.6. Tải lượng HIV tại thời điểm T2 Trong 415 bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại T2, có 401 trường hợp được làm xét nghiệm tải lượng HIV. Kết quả chi tiết được mô tả trong biểu đồ 3.6. 120.0% 100.0% 95.9% 94.5% 100.0% 89.6% 93.5% 80.0% 60.0% 5.000 7.8% 5.4% 0.0% 1.0% 3.7% 0.0% Q1-Tp, HCM Q10- Hải Dương Hải Phòng Tổng chung Tp, HCM Biểu đồ 3.6. Phân bố tải lượng HIV tại thời điểm T2 Nhận xét: Phần đa BN (94,5%) có TLVR đạt ngưỡng ức chế (< 1.000 bản sao/ml). 22 BN có TLVR ≥ 1000 bản sao/ml. Tất cả BN tại PKNT quận 10 đều đạt ngưỡng ức chế tải lượng HVI. 22 trường hợp có tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml. 3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT2 3.2.3.1. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Trong số 401 bệnh nhân được xét nghiệm tải lượng HIV tại thời điểm T2, 379 bệnh nhân có tải lượng HIV < 1000 bản sao/ml (94,5%) và 22 bệnh nhân có tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml. 55 BN có khả năng có HIVKT, gồm BN mất dấu (29 người), BN ngừng điều trị (03 người), BN có tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ≥1.000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIVKT (9 người), BN đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 nhưng không được làm xét nghiệm tải lượng HIV (14 người). Trong số 22 BN có tải lượng HIV ≥1.000 bản sao/ml có 20 BN giải trình tự gen thành công. 13/20 người giải được trình tự gen có đột biến HIVKT (2,9%).
19. 15 Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Có đột biến Dự phòng HIV HIV kháng Có khả năng có kháng thuốc thành thuốc HIV kháng thuốc công PKNT Việt Tiệp 1 8 93 PKNT Hải Dương 4 20 87 TTYT quận 1 8 13 103 TTYT quận 10 0 14 96 Chung 13 55 379 Nhận xét: PKNT quận 1 có số BN có đột biến HIVKT cao nhất. PKNT quận 10 không có trường hợp nào có đột biến HIVKT. PKNT có số BN có khả năng có HIVKT cao nhất là PKNT Hải Dương, thấp nhất là PKNT BV Việt Tiệp Hải Phòng. Chi tiết các kết quả HIV kháng thuốc tại T2 của từng phòng khám được mô tả trong biểu đồ 3.8. 100.0% 91.2% 87.3% 83.1% 84.8% 90.0% 78.4% 80.0% Có đột biến HIV 70.0% kháng thuốc 60.0% 50.0% 40.0% Có khả năng có 30.0% 18.0% 10.5% HIV kháng thuốc 20.0% 7.8% 12.7% 12.3% 6.5% 10.0% 1.0% 3.6% 0.0% 2.9% 0.0% Dự phòng HIV kháng thuốc thành PKNT PKNT TTYT TTYT Chung Việt Hải quận 1 quận 10 công Tiệp Dương Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Nhận xét: Tỷ lệ dự phòng HIVKT chung cho cả 4 PK cao, cao nhất tại PKNT BV Việt – Tiệp Hải Phòng, thấp nhất là PKNT Hải Dương. Tỷ lệ HIVKT chung cho cả 4 phòng khám thấp (2,9%), cao nhất tại PKNT Quận 1 TP Hồ Chí Minh (6,5%). Tỷ lệ có khả năng có HIVKT chung cho cả 4 PK là 12,3%, cao nhất tại PKNT Hải Dương (18%) và thấp nhất tại PKNT Việt Tiệp (7,8%).
20. 16 3.2.3.2. Diễn biến của các trường hợp có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị (T1) Trong số 17 BN có đột biến HIVKT tại T1 có 11 BN đạt dự phòng HIVKT tại T2 (64,7%), 2 BN tiếp tục xuất hiện đột biến HIVKT mới, 2 BN mất dấu và 2 BN tử vong. 3.2.3.3. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc theo nhóm thuốc tại T2 Phân bố bệnh nhân có đột biến HIVKT theo nhóm thuốc tại T2 được trình bày trong biểu đồ 3.10 46.2% 50.0% 38.5% 40.0% 30.8% 30.0% 23.1% 23.1% 20.0% 7.7% 7.7% 7.7% 7.7% 7.7% 10.0% 0.0% K70R T125I D67N M41L N348I V75M K219E Y181C K101E Y188H K219N K103N G190A M230L A98AG M184V NRTI NNRTI Biểu đồ 3.10 Phân bố đột biến HIVKT theo nhóm thuốc trên 13 bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T2 Nhận xét: M184V là đột biến thuộc nhóm NRTI có tần suất gặp nhiều nhất NRTI (38,5%). 4 đột biến TAM được quan sát thấy gồm D67N, M41L, K70R và K219E. Y181C là đột biến thuộc nhóm NNRTI có tần suất gặp cao nhất (46,2%). Một BN xuất hiện đồng thời 3 đột biến tại T2 (D67N+K70R+K219E). 3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T2 3.2.4.1. Yếu tố liên quan đến xuất hiện đột biến HIVKT tại T1 Kết quả phân tích đơn biến và đa biến cho thấy tuổi là yếu tố có liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT tại T1. BN lớn hơn một tuổi thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tăng thêm 1,07 lần (OR 1,07 (KTC95% 1,01 – 1,13). 3.2.4.2. Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện đột biến HIVKT mới và HIVKT tích lũy tại thời điểm T2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện đột biến của HIVKT mới và HIVKT tích lũy tại T2 gồm yếu tố tuổi trẻ từ 18 - 25, sự tăng thêm của tế bào TCD4, tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị và sự xuất hiện của
21. 17 đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị là các yếu tố có ảnh hưởng đến sự xuất hiện của đột biến HIVKT tại T2. Đối với đột biến HIVKT tích lũy tại T2, bệnh nhân ở lứa tuổi 18 – 25 có nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tích lũy cao gấp 11,3 lần so với BN ở nhóm tuổi >35; tăng thêm mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị sẽ giảm nguy cơ xuất hiện HIVKT tích lũy tại T2 xuống 44% (gần một nửa); tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị tăng thêm mỗi log bản sao/ml thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tích lũy tại T2 tăng thêm 3,8 lần; BN có đột biến HIVKT tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tích lũy tăng thêm 23,3 lần. Đối với đột biến HIVKT mới tại T2, BN ở lứa tuổi 18 – 25 có nguy cơ xuất hiện HIVKT thêm 13,58 lần so với nhóm trên 35; tăng thêm mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị sẽ giảm nguy cơ xuất hiện HIVKT tích lũy tại T2 xuống 39%; tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị ≥450,000 bản sao/ml thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT mới tại T2 tăng thêm 6,53 lần. Chương 4 BÀN LUẬN 4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS Kết quả thu thập 5 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 cho thấy trên bình diện chung thì các hoạt động dự phòng HIV kháng thuốc tại Việt Nam được thực hiện tốt. Các chỉ số cảnh báo HIV kháng thuốc chung tại cả 3 năm theo dõi đều đạt mục tiêu của WHO. Tuy nhiên kết quả cũng cho thấy một số cơ sở điều trị có các EWI 2 (tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị), EWI 3 (tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1) và EWI 4 (tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn) không đạt mục tiêu của WHO liên tục qua các năm. Đó là các chỉ tiêu tỷ lệ bỏ điều trị, tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 và tỷ lệ tái khám đúng hẹn. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng nếu bệnh nhân đang điều trị phác đồ ARV có thuốc thuộc nhóm NNRTI mà dừng uống thuốc trên 48 giờ thì sẽ dễ gây thất bại về vi rút học và tăng nguy cơ kháng thuốc. Ở Việt Nam, việc tái khám của bệnh nhân đang điều trị ARV trùng với lịch lĩnh thuốc ARV hằng tháng. Như vậy nếu
22. 18 bệnh nhân tái khám không đúng hẹn thì nguy cơ gián đoạn điều trị sẽ tăng lên và làm gia tăng thất bại về vi rút học và HIV kháng thuốc. Trong khi chỉ số về tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị có cải thiện hơn (vào năm 2012 tất cả các cơ sở đều đạt mục tiêu của WHO) thì chỉ số duy trì thuốc ARV phác đồ bậc 1 và tái khám đúng hẹn vẫn là những chỉ số khó được cải thiện tại các cơ sở này. Có 5 cơ sở trong 3 năm liên tiếp đều có các chỉ số duy trì phác đồ ARV bậc 1 và tái khám đúng hẹn thấp hơn so với mục tiêu của WHO. Việc duy trì phác đồ ARV bậc 1 phụ thuộc vào tình trạng bỏ điều trị, ngừng điều trị, tử vong hay chuyển phác đồ bậc 2. Thực tế việc chuyển phác đồ bậc 2 tại các cơ sở điều trị này rất thấp. Đặc biệt tại TTPC HIV/AIDS tỉnh Khánh Hòa, tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 là 61,7% vào năm 2010, 55,1% vào năm 2011 và 66,1% vào năm 2012. Kết quả này gợi ý rằng nhiều khả năng bệnh nhân đã tử vong trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV. Việc đánh giá các nguyên nhân tử vong cần phải được tập trung phân tích nhằm đưa ra các giải pháp phù hợp trong việc cải thiện tình trạng bệnh tật và tử vong của bệnh nhân. Tái khám đúng hẹn cũng là chỉ số mà nhiều phòng khám không đạt được mục tiêu của WHO. Có phòng khám chỉ có 43%, 45% bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn. Tại Việt Nam vào thời điểm nghiên cứu được thực hiện thì lịch lĩnh thuốc trùng với lịch lĩnh thuốc. Kết quả này gợi ý rằng có một lượng không nhỏ bệnh nhân đã không được uống đủ thuốc theo quy định. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc tái khám đúng hẹn, bao gồm như khoảng cách đi lại, phương tiện đi lại, điều kiện kinh tế, nhận thức của người bệnh về sự cần thiết của việc tái khám và lĩnh thuốc đúng hẹn. Mặc dù sau mỗi lần thu thập và phân tích số liệu, các kết quả đều được chia sẻ và thảo luận với TTPC HIV/AIDS và các PKNT về các vấn đề này. Nhiều giải pháp đã được đưa ra, trong đó việc tư vấn tuân thủ điều trị đã được các nhân viên y tế thực hiện. Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu vẫn cho thấy tình trạng tái khám đúng hẹn tại các cơ sở này không được cải thiện. Kết quả này gợi ý rằng cần có một mô hình cung cấp thuốc ARV phù hợp nhằm đảm bảo người bệnh được nhận thuốc ARV liên tục, giảm tình trạng thất bại vi rút học và dẫn đến kháng thuốc. Kết quả cảnh báo sớm HIVKT trong 3 năm liên tục đã bộc lộ những điểm hạn chế cần phải được giải quyết. Nhiều cơ sở có 2 đến 3 chỉ số không đạt mục tiêu của WHO, bao gồm chỉ số bệnh nhân bỏ trị cao, duy trì phác đồ bậc 1 thấp và chỉ số tái khám đúng hẹn thấp. Một số cơ sở có các chỉ số không đạt mục tiêu của WHO liên tục qua các năm. Điều này cho
23. 19 thấy ở cấp độ cơ sở điều trị, một số cơ sở điều trị cần được tăng cường về công tác tư vấn hỗ trợ tuân thủ điều trị, hạn chế tình trạng bệnh nhân bỏ trị, tái khám không đúng hẹn. Ở cấp độ chương trình, cần tăng cường các hoạt động chẩn đoán sớm và điều trị sớm tình trạng nhiễm HIV nhằm hỗ trợ phát hiện sớm, điều trị sớm. Điều trị ARV sớm sẽ hỗ trợ cho việc duy trì ARV phác đồ bậc 1. Ngoài ra, trong chiến lược mở rộng điều trị ARV vào mạng lưới cơ sở (tuyến huyện và tuyến xã phường), nhằm đảm bảo nguồn cung ứng thuốc ARV liên tục cho bệnh nhân thì công tác mua sắm, dự báo và cấp phát thuốc phải được ưu tiên giải quyết để tránh tình trạng không có thuốc cấp phát cho bệnh nhân. 4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốctrên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV 4.2.1.1 Tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc trước khi điều trị ARV Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ BN có đột biến HIV kháng thuốctrước khi bắt đầu điều trị chung cho 4 PKNT tại thời điểm bắt đầu điều trị là thấp 3,5% (17/490), gặp ở cả 4 phòng khám, thấp nhất là tại PKNT quận 1 và cao nhất là tại PKNT quận 10.Tình trạng có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm khởi trị cho thấy bệnh nhân có thể đã nhiễm phải chủng HIV kháng thuốc trước đó, hoặc đã từng điều trị ARV trước đó.Kết quả như vậylà phù hợp với tình hìnhHIV kháng thuốc do lây truyền tại Việt Nam ở mức độ thấp. 4.2.1.2 Đột biến và mức độ kháng với các thuốc ARV của các đột biến HIV kháng thuốc ARV tại T1 Các đột biến HIV kháng thuốc được phát hiện tại thời điểm T1và T2 cũng trùng với kết quả của các nghiên cứu khác. Có 3 bệnh nhân có đột biến TAM, đặc biệt một bệnh nhân xuất hiện cả 3 đột biến TAM. Đây là đột biến có tính kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF.Đây là các đột biến gây kháng chéo với các thuốc trong nhóm NNRTI, thường gặp khi sử dụng Nevirapine và gây kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với Efaviren. Sự xuất hiện của các đột biến trên cho thấy có thể bệnh nhân bị nhiễm phải các chủng HIV kháng thuốc hoặc có tiền sử sử dụng thuốc ARV trước đó. Có một số đột biến chính của HIV có mức độ kháng cao với một số thuốc ARV bậc 1 hiện nay (bao gồm K103N, Y181C, Y188C, và G190A – là những đột biến nhóm NNRTI; và V75M và M184V – là các đột biến NRTI). Các đột biến này có thể dẫn đến việc thất bại vi rút sớm
24. 20 trên các bệnh nhân có các đột biến này và có thể làm tăng nguy cơ lây truyền HIV kháng thuốc sang cộng đồng. 4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV 4.2.2.1 Dự phòng HIV kháng thuốc và HIV kháng thuốc tại T2 Cả 4 phòng khám đều đạt mục tiêu của WHO về dự phòng HIV kháng thuốc. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc chung cho cả 4 phòng khám là cao (84,8%). Tỷ lệ HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ở mức độ thấp (2,9%), nhưng tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc khá cao 12,3%. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công trong nghiên cứu của chúng tôi (84,8%) cao hơn trong một số nghiên cứu khác. Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (2,9%) thấp hơn một số báo cáo khác. 4.2.2.2 Kết quả có khả năng có HIV kháng thuốc tại T2 Mặc dù tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp nhưng tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc khá cao 12,3%, có liên quan đến sự bỏ điều trị. Sự gián đoạn điều trị các phác đồ dựa trên NNRTI từ 48 giờ trở lên có liên quan chặt chẽ với sự chọn lọc đề kháng thuốc NNRTI và tăng nguy cơ thất bại về vi rút học. Cả 4 phòng khám đều có bệnh nhân mất dấu. Điều này gợi ý rằng tỷ lệ HIV kháng thuốc thực tế có thể cao hơn kết quả của nghiên cứu và có thể PKNT tại TTYT quận 10 cũng có bệnh nhân có HIV kháng thuốc. 4.2.2.4. Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc Trong nghiên cứu của chúng tôi có 9/22 bệnh nhân (40,9%) có thất bại điều trị (bệnh nhân có tải lượng HIV >1000 bản sao/ml sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1) nhưng không phát hiện được đột biến HIV kháng thuốc.Như vậy có thể thấy là thất bại điều trị về vi rút không có nghĩa là các thuốc ARV đã bị đề kháng. 4.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 Thứ nhất, yếu tố về tuổi khi bắt đầu điều trị ARV: đột biến HIV kháng thuốc có xu hướng tăng dần ở lứa tuổi trẻ hơn. Xu hướng này chỉ có ý nghĩa thống kê ở nhóm tuổi trẻ 18-25. Nhóm tuổi trẻ thì khả năng chấp nhận một bệnh mạn tính khó khăn hơn và khả năng thực hiện tuân thủ điều trị có thể kém hơn so với nhóm tuổi lớn hơn.Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Thứ hai, tải lượng virút lúc khởi trị ARV cũng có liên quan mật thiết với sự xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc sau 12 tháng. Đối với nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốc tích lũytại T2, khi tải lượng virút tăng
25. 21 mỗi log10 thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc lũy tích tại T2 tăng lên 3,8 lần (OR 3,8 KTC95%: 1,5 – 9,4 lần). Khi bệnh nhân có tải lượng HIV lúc khởi trị ≥ 450.000 bản sao/ml thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc mới tăng thêm 6,53 lần (OR 6,53 KTC95% 1,23-34,61). Kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu khác. Thứ ba, có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị cũng làm tăng nguy cơ mắc đột biến HIV kháng thuốc. So với nhóm không có đột biến HIV kháng thuốc, nhóm có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị có nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốc cao gấp 23,3 lần (OR 23,3 KTC95%: 3,3-164,5 lần) sau 12 tháng điều trị. Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Thứ tư, số lượng CD4 tăng mỗi 50 tế bào/ml so với mức ban đầu thì nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốc giảm xuống 44%, dao động từ 41% đến 76%, hay nói khác đi, nguy cơ đột biến HIV kháng thuốc giảm đi gần một nửa. 4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu Có một số hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi. Việc lựa chọn 4 PKNT trên cơ sở năng lực của các PK và sự thuận tiện vận chuyển bệnh phẩm làm xét nghiệm sinh học phân tử nên không đại diện trên toàn quốc. Thêm vào đó, các vấn đề liên quan đến tiền sử điều trị ARV, sự tuân thủ điều trị do dựa trên việc tự thông báo của BN nên các phân tích có thể chưa thực sự phù hợp với thực tế.
26. 22 KẾT LUẬN 1. Đối với mục tiêu 1: Thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS: 1.1. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc chung cho 42 PKNT trong 3 năm đánh giá đều đạt mục tiêu của Tổ chức Y tế thế giới, cụ thể: - Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn chuẩn: 99,9%, 100%, 100%. - Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị: 5,4%, 5,8% và 5,9%. - Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị ARV: 82,5%, 82,1% và 83,6%. - Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn: 90,2%, 86,8% và 88,8% - Chỉ số đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục: 100% qua các năm. Thuốc ARV được cung ứng liên tục, không có tình trạng hết thuốc trong kho. 1.2. Mặc dù vậy, vẫn có 15/42 (35,7%) PKNT có ít nhất một trong 3 chỉ số bỏ điều trị, duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 và tái khám đúng hẹn không đạt mục tiêu của WHO. Có phòng khám có một trong các chỉ số trên không đạt mục tiêu của WHO trong 2 năm liên tục. Thực trạng này phản ánh nguy cơ tiềm ẩn làm gia tăng xuất hiện HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. 2. Mục tiêu 2: Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại 4 phòng khám ngoại trú: 2.1. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được ngưỡng tải lượng HIV ức chế (< 1000 bản sao/ml) cao tại 4 PKNT so với khuyến cáo của WHO: 94,5% bệnh nhân sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV có tải lượng HIV < 1000 bản sao/ml. 2.2. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại thời điểm 12 tháng sau điều trị cao: 84,8% bệnh nhân đạt được dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1. 2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại 4 PKNT đều thấp ở thời điểm bắt đầu điều trị và tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1. Cụ thể:
27. 23 - 3,5% bệnh nhân khi bắt đầu điều trị ARV có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc. - 2,9% bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc. 2.4. Mặc dù vậy, tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV khá cao tại 4 PKNT: 12,3% bệnh nhân có khả năng có đột biến HIV kháng thuốc. Do đó tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc thực tế có thể cao hơn so với kết quả quan sát được. 2.5. Thất bại về vi rút không đồng nghĩa với việc xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc: 40,9% bệnh nhân có thất bại điều trị về vi rút học (≥1000 bản sao/ml) nhưng không có đột biến HIV kháng thuốc. 2.6. Các đột biến HIV kháng thuốc quan sát được tại thời điểm bắt đầu điều trị gặp ở cả 3 nhóm thuốc NRTI, NNRTI và PI. Tại thời điểm 12 tháng sau điều trị chỉ quan sát được các đột biến thuộc nhóm NNRTI và NNRTI, không phát hiện được đột biến với nhóm PI. Xuất hiện 3 bệnh nhân có đột biến TAM, trong đó 1 bệnh nhân xuất hiện đồng thời 3 đột biến TAM. Đây là các đột biến gây kháng chéo với các thuốc ARV trong nhóm NRTI. 3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị bao gồm tải lượng HIV cao lúc khởi trị, có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị, tuổi trẻ từ 18 – 25 và mức độ tăng mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị ARV.
28. 24 KHUYẾN NGHỊ Trên cơ sở kết quả và các phân tích của nghiên cứu, nhằm tăng cường hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc, nhóm nghiên cứu đề xuất một số khuyến nghị sau: 1. Thực hiện thu thập, phân tích và sử dụng kết quả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc trong việc giám sát công tác điều trị ARV tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS. 2. Mở rộng thực hiện quản lý ca bệnh kết hợp giữa cơ sở điều trị với mạng lưới hỗ trợ tại cộng đồng đối với các trường hợp đang điều trị ARV nhằm hạn chế tình trạng không tuân thủ điều trị và bỏ điều trị của bệnh nhân. 3. Thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV theo thời gian điều trị nhằm xác định xu hướng HIV kháng thuốc và các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV. 4. Thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV thường quy trên bệnh nhân đang điều trị ARV nhằm phát hiện sớm các biểu hiện thất bại điều trị về vi rút học. 5. Thực hiện việc xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc trước khi chuyển bệnh nhân sang phác đồ điều trị ARV bậc 2 nhằm hạn chế việc chuyển sang phác đồ bậc 2 không cần thiết.
29. 25 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1. Đỗ Thị Nhàn, Nguyễn Thanh Long, Bùi Đức Dương, Đoàn Thị Thuỳ Linh, Nguyễn Thị Vân Trang, Nguyễn Văn Kính, Nguyễn Thị Hoài Dung, Nguyễn Thị Minh Thu, (2012), Kết quả duy trì điều trị bằng thuốc ARV và cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS, Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXII, Số 6 (133), tr 99-106. 2. Nguyễn Thanh Long, Đỗ Thị Nhàn, Nguyễn Vũ Thượng, Trương Thị Xuân Liên, (2013), HIV kháng thuốc trên bệnh nhân người lớn đang điều trị bằng thuốc kháng HIV (ARV) phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS, Tạp chí Y học Việt Nam 406, Tháng 5, Số 2, tr 42-46.