Luận án So sánh tác dụng của hai phương pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng Propofol có và không kiểm soát nồng độ đích

156 trang yendo 6240

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án So sánh tác dụng của hai phương pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng Propofol có và không kiểm soát nồng độ đích", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

luan_an_so_sanh_tac_dung_cua_hai_phuong_phap_gay_me_tinh_mac.pdf

Nội dung text: Luận án So sánh tác dụng của hai phương pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng Propofol có và không kiểm soát nồng độ đích

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÕNG VIỆN NGHIÊN CỨ U KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 NGUYỄN QUỐC KHÁNH SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA HAI PHƯƠNG PHÁP GÂY MÊ TĨNH MẠCH HOÀN TOÀN BẰNG PROPOFOL CÓ VÀ KHÔNG KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Chuyên ngành: GÂY MÊ HỒI SỨC Mã số: 62.72.01.22 Người hướng dẫn khoa học: 1. GS. TS. Lê Xuân Thục 2. PGS.TS. Lê Thị Việt Hoa Hà Nội - 2013
2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÕNG VIỆN NGHIÊN CỨ U KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 NGUYỄN QUỐC KHÁNH SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA HAI PHƢƠNG PHÁP GÂY MÊ TĨNH MẠCH HOÀN TOÀN BẰNG PROPOFOL CÓ VÀ KHÔNG KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2013
3 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: GS. TS. Lê Xuân Thục và PGS. TS. Lê Thị Việt Hoa – là Thầy, Cô hướng dẫn khoa học đã dành rất nhiều công sức chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án cấp cơ sở và các Thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp cho luận án của tôi được hoàn thiện. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn Gây mê - Hồi sức, Phòng Sau đại học thuộc Viện nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực hiện chương trình đào tạo nghiên cứu sinh tại Viện. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc, tập thể Khoa Gây mê Hồi sức Bệnh viện 354, đã quan tâm giúp đỡ, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn những bệnh nhân và thân nhân của họ, những người đã góp phần quan trọng cho kết quả của luận án này. cảm ơn Người bạn đời và các con yêu quý tôi. Tôi không thể hoàn thành luận án của mình nếu thiếu sự động viên về tinh thần cũng như vật chất mà Cha Mẹ hai bên, các anh chị em trong gia đình, người thân, đồng nghiệp và bạn bè đã mang đến cho tôi. Từ trái tim, tôi xin gửi đến tất cả những lời biết ơn vô bờ bến của mình. Nguyễn Quốc Khánh
4 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. TÁC GIẢ LUẬN ÁN Thạc sĩ Bác sĩ Nguyễn Quốc Khánh
5 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Nghiên cứu so sánh gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol kiểm soát nồng độ đích cho thấy kỹ thuật này có khả năng duy trì độ mê và huyết động ổn định, hồi tỉnh nhanh hơn so với không kiểm soát nồng độ đích trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng. 2. Xác định đƣợc nồng độ đích của propofol gây mất ý thức, đủ điều kiện đặt nội khí quản, khi định hƣớng đúng, nồng độ duy trì mê cao nhất, thấp nhất trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng, góp thêm kinh nghiệm cho gây mê kiểm soát nồng độ đích của propofol tại Việt Nam.
6 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Những đóng góp mới của luận án Mục lục Danh mục các chữ viết tắt, ký hiệu trong luận án Danh mục các bảng, biểu đồ, hình, ảnh và sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1. Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3 1.1. GÂY MÊ TĨNH MẠCH 3 1.1.1. Định nghĩa 3 1.1.2. Ƣu điểm 3 1.1.3. Các hình thức của gây mê tĩnh mạch 3 1.2. GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 4 1.2.1. Cơ sở lý thuyết 5 1.2.2. Lƣợc sử phát triển kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích 14 1.2.3. Ƣu điểm của TCI 16 1.2.4. Ứng dụng lâm sàng 18 1.2.5. Nghiên cứu so sánh TCI với hình thức gây mê tĩnh mạch khác 21 1.3. THUỐC MÊ TĨNH MẠCH PROPOFOL 23 1.3.1. Sơ lƣợc lịch sử 23 1.3.2. Tính chất lý hoá 24 1.3.3. Dƣợc động học 24 1.3.4. Dƣợc lực học 28 1.3.5. Sử dụng lâm sàng 31 1.4. GÂY MÊ TRONG PHẪU THUẬT BỤNG 33 1.4.1. Tiền mê 33
7 1.4.2. Khởi mê 34 1.4.3. Duy trì mê 34 2. Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 36 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.1.3. Tiêu chuẩn đƣa ra khỏi nghiên cứu 37 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.2.3. Các tiêu chí nghiên cứu 38 2.2.4. Các định nghĩa, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 40 2.2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu 45 2.2.6. Quy trình nghiên cứu 50 2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu 57 2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU 58 3. Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT 59 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân 59 3.1.2. Đặc điểm phẫu thuật 60 3.2. HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 63 3.2.1. Các chỉ tiêu về thời gian 63 3.2.2. Tiêu thụ propofol 66 3.2.3. Khả năng duy trì mê 67 3.2.4. Các tác dụng không mong muốn 70 3.3. ẢNH HƢỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HÔ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 71 3.3.1. Ảnh hƣởng huyết động 71
8 3.3.2. Ảnh hƣởng hô hấp 79 3.4. CÁC GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÍCH 80 4. Chƣơng 4: BÀN LUẬN 82 4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT 82 4.1.1. Tuổi 82 4.1.2. Chiều cao, cân nặng 83 4.1.3. Giới 83 4.1.4. Tình trạng sức khỏe theo ASA của các BN nghiên cứu 83 4.1.5. Đặc điểm phẫu thuật 84 4.1.6. Các thuốc sử dụng phối hợp 84 4.2. HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 86 4.2.1. Các chỉ tiêu về thời gian 86 4.2.2. Tiêu thụ propofol 94 4.2.3. Khả năng duy trì mê 99 4.3. ẢNH HƢỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HÔ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 103 4.3.1. Thay đổi huyết động 103 4.3.2. Ảnh hƣởng hô hấp 108 4.4. CÁC GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÍCH 109 4.4.1. Nồng độ đích khi khởi mê của propofol 109 4.4.2. Nồng độ đích duy trì mê của propofol 111 4.4.3. Nồng độ đích khi thức tỉnh của propofol 112 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 116 Danh mục các công trình của tác giả liên quan luận án đã đƣợc công bố Tài liệu tham khảo Phụ lục 1 Phụ lục 2
9 CÁC CHỮ VIẾT TẮT, KÝ HIỆU TRONG LUẬN ÁN ASA (American Society of : Hiệp hội các nhà gây mê Hoa Kỳ Anesthesiologists) BMI (Body Mass Index) : Chỉ số khối cơ thể BN : Bệnh nhân Ce (Effect-site Concentration) : Nồng độ thuốc tại nơi tác dụng Cl (Clearance) : Hệ số thanh thải Cp (Plasma concentration) : Nồng độ thuốc trong huyết tƣơng CSHT (Context Sensitive Half : Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình Time) huống ESDT (Effect-site Decrement : Thời gian sụt giảm tác dụng ở đích Time) GABA : acid gamma – aminobutyric HA : Huyết áp HATB : Huyết áp trung bình IPPV (Intermittent Positive : Thông khí điều khiển áp lực dƣơng Pressure Ventilation) ngắt quãng keo : Hệ số phân bố LBM (Lean Body Mass) : Chỉ số khối lƣợng cơ LOC (Loss of consiousness) : Mất ý thức MCI (Manually Controlled : Truyền chỉnh tay Infusion) MOAAS (Modified Observer‟s : Thang điểm đánh giá tỉnh táo và an Assessment of Alertness thần bằng quan sát sửa đổi Sedation Scale) NKQ : Nội khí quản
10 NSAID (Non-steroidal anti- : Thuốc giảm đau chống viêm không inflammatory drug) steroid OAA/S (Observer‟s : Thang điểm đánh giá tỉnh táo và an Assessment of Alertness thần bằng quan sát Sedation Scale) p (Probability) : Xác suất PaCO2 (Arterial partial : Áp lực riêng phần của CO2 trong máu pressure of carbon dioxide) động mạch PCA (Patient controlled : Giảm đau do bệnh nhân tự kiểm soát analgesia) PEtCO2 (Pressure End - tidal of : Áp lực khí CO2 cuối thì thở ra carbon dioxide) PRIS (Propofol infusion : Hội chứng truyền propofol syndrome) SD (Standard deviation) : Độ lệch chuẩn SpO2 (Saturation of peripheral : Độ bão hòa oxy máu ngoại vi oxygen) TCI (Target Controlled : Kiểm soát nồng độ đích Infusion) TIVA (Total Intravenous : Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn Anesthseia) TOF (Train of four) : Chuỗi bốn đáp ứng TTPE (Time to peak effect) : Thời gian tác dụng đỉnh ̅ (Mean) : Giá trị trung bình χ2 : Khi bình phƣơng
11 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các thông số dƣợc động học trong mô hình của Marsh [105] 27 Bảng 3.1. Tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI 59 Bảng 3.2. Giới 60 Bảng 3.3. Loại phẫu thuật 60 Bảng 3.4. Thời gian phẫu thuật và thời gian mê 61 Bảng 3.5.Thuốc phối hợp, lƣợng dịch truyền trong mổ 61 Bảng 3.6. Thuốc giải giãn cơ 62 Bảng 3.7.Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê 63 Bảng 3.8. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh 64 Bảng 3.9. Thời gian tỉnh và thời gian tỉnh ƣớc tính trên máy của nhóm 1 65 Bảng 3.10. Tiêu thụ propofol 66 Bảng 3.11. Điểm PRST tại một số thời điểm 67 Bảng 3.12. Dấu hiệu tỉnh trong mổ (khi PRST ≥ 3) 68 Bảng 3.13. Số lần phải điều chỉnh tăng độ mê trong mổ 68 Bảng 3.14. Số lần phải điều chỉnh giảm độ mê trong mổ 69 Bảng 3.15. Mức độ đau tại thời điểm sau rút NKQ 70 Bảng 3.16. Các tác dụng không mong muốn 70 Bảng 3.17.Thay đổi nhịp tim khi khởi mê 71 Bảng 3.18. Tỷ lệ BN có nhịp chậm khi khởi mê 72 Bảng 3.19. Nhịp tim trong giai đoạn duy trì mê 72 Bảng 3.20. Nhịp tim trong giai đoạn hồi tỉnh 73 Bảng 3.21. Thay đổi HATB khi khởi mê 74 Bảng 3.22. Số bệnh nhân có giảm HATB khi khởi mê 75 Bảng 3.23. HATB trong giai đoạn duy trì mê 76 Bảng 3.24. HATB trong giai đoạn hồi tỉnh 77 Bảng 3.25. Mức thay đổi HATB lớn nhất 77
12 Bảng 3.26. Ảnh hƣởng hô hấp 79 Bảng 3.27. Nồng độ propofol tại một số thời điểm của nhóm 1 80 Bảng 3.28. Nồng độ Ce duy trì mê 81 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê 63 Biểu đồ 3.2. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh 64 Biểu đồ 3.3. Điểm PRST tại một số thời điểm 67 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân có giảm HATB khi khởi mê 75 Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ các mức hạ HATB 78 Biểu đồ 3.6. HATB tại một số thời điểm 78 Biểu đồ 3.7. Tần số mạch tại một số thời điểm 79 Biểu đồ 3.8. Nồng độ propofol tại một số thời điểm của nhóm 1 80 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Nồng độ propofol trong huyết tƣơng và đích [105]. 8 Hình 1.2: Mô hình dƣợc động học ba khoang 10 Hình 1.3: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc 12 Hình 1.4: Công thức hóa học của propofol 24 DANH MỤC CÁC ẢNH Ảnh 2.1: Hệ thống TCI-I. 47 Ảnh 2.2. Bơm tiêm điện Terumo TE – 331 47 Ảnh 2.3: Máy gây mê Fabius GS 48 Ảnh 2.4: Máy đo độ giãn cơ TOF- GUARD 49 Ảnh 2.5: Máy theo dõi Life scope I 49 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Quy trình duy trì mê của nhóm 1 55 Sơ đồ 2.2. Quy trình duy trì mê của nhóm 2 56
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn (GMTMHT) là một phƣơng pháp gây mê toàn thân, không sử dụng các thuốc mê thể khí. Phƣơng pháp này đã đƣợc chứng minh có nhiều ƣu điểm, do đó các nhà gây mê đang có xu hƣớng sử dụng GMTMHT nhiều hơn trong thực hành lâm sàng [40], [111], [125], [134]. Thuốc mê tĩnh mạch propofol (Diprivan) đã đƣợc sử dụng từ năm 1983 để khởi mê và duy trì mê [53], [95]. Những nghiên cứu trong và ngoài nƣớc cho thấy, sử dụng propofol cho phép dễ dàng kiểm soát độ mê, thời gian tiềm tàng ngắn, chất lƣợng thức tỉnh tốt, tỷ lệ nôn và buồn nôn sau gây mê thấp, rút ngắn thời gian nằm viện [10], [95], [105], [106]. Tại Việt Nam, propofol đã đƣợc sử dụng từ những năm 90 của thế kỷ trƣớc với các mục đích an thần trong các thủ thuật hoặc gây mê trên nhiều đối tƣợng bệnh nhân (BN) khác nhau [2], [6], [8], [11], [12]. Những hiểu biết sâu sắc hơn về dƣợc động học của thuốc mê tĩnh mạch kết hợp với những tiến bộ về công nghệ thông tin trong điều khiển học đã cho ra đời kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion - TCI). Thiết bị gây mê kiểm soát nồng độ đích thƣơng mại đầu tiên đƣợc đƣa vào sử dụng năm 1996. Hệ thống này có khả năng giúp kiểm soát nồng độ thuốc ƣớc đoán trong cơ quan đích là huyết tƣơng hoặc não, nơi thuốc phát huy tác dụng lâm sàng, thông qua việc điều khiển bơm tiêm tự động của một bộ vi xử lý dựa trên cơ sở dữ liệu là các thông số dƣợc động học của thuốc. Kỹ thuật này đã mang lại nhiều ƣu điểm hơn trong kiểm soát khởi mê và duy trì mê cho những thuốc mê tĩnh mạch so với các kỹ thuật thông thƣờng khác
2 [19], [69], [134]. Hiện nay, tại nhiều nơi trên thế giới gây mê tĩnh mạch bằng propofol có kiểm soát nồng độ đích đã trở thành thƣờng quy [53], [95], [105]. Ở Việt nam, propofol thƣờng đƣợc dùng để gây mê tĩnh mạch bằng cách tiêm từng liều cách quãng (bolus) hoặc dùng giỏ giọt liên tục hoặc là dùng bơm tiêm điện truyền liên tục (continuous infusion) tùy theo điều kiện trang bị của từng cơ sở y tế [7], [10]. Việc lựa chọn và điều chỉnh liều thuốc, tốc độ tiêm thuốc, khoảng cách giữa các lần tiêm hoàn toàn phụ thuộc vào kinh nghiệm lâm sàng của các bác sĩ gây mê, do đó chất lƣợng gây mê chƣa thực sự ổn định và đồng đều. Gần đây, gây mê bằng propofol sử dụng kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích mới đƣợc giới thiệu và bƣớc đầu ứng dụng trong thực hành gây mê tại Việt Nam. Tuy nhiên, số lƣợng BN trong các báo cáo nghiên cứu về gây mê kiểm soát nồng độ đích đã công bố trong nƣớc còn hạn chế nên việc đánh giá và so sánh hiệu quả của phƣơng pháp này với các phƣơng pháp đang đƣợc tiến hành trên lâm sàng tại Việt nam chƣa đƣợc đầy đủ [1], [2], [3], [4], [5]. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực hiện đề tài “So sánh tác dụng của hai phƣơng pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol có và không kiểm soát nồng độ đích” với các mục tiêu sau: 1. So sánh hiệu quả gây mê bằng propofol có kiểm soát nồng độ đích với không kiểm soát nồng độ đích trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng theo kế hoạch. 2. So sánh ảnh hưởng huyết động và hô hấp giữa gây mê có kiểm soát nồng độ đích và không kiểm soát nồng độ đích 3. Xác định các giá trị nồng độ đích của propofol trong quá trình mê của nhóm gây mê kiểm soát nồng độ đích.
3 Chƣơng 1 1. TỔNG QUAN 1.1. GÂY MÊ TĨNH MẠCH 1.1.1. Định nghĩa Gây mê tĩnh mạch là đƣa thuốc mê vào cơ thể bệnh nhân qua đƣờng tĩnh mạch dẫn đến tình trạng mê có phục hồi trên lâm sàng, bao gồm mất tri giác, giãn cơ, giảm đau, và ổn định thần kinh nội tiết [7]. Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn là phƣơng pháp chỉ sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch, không dùng thuốc mê bốc hơi. 1.1.2. Ƣu điểm Gây mê tĩnh mạch có những ƣu điểm chính sau: - Có thể kiểm soát an thần trƣớc và giúp khởi mê nhanh chóng - Ít gây ô nhiễm môi trƣờng phòng mổ - Đƣờng cung cấp thuốc không cản trở việc tiếp cận đƣờng thở - Không làm tăng ion fluor (F-) - An toàn với các chất hấp thu CO2 - Duy trì phản xạ co mạch trong trƣờng hợp giảm oxy máu - Giảm tỷ lệ sốt cao ác tính - Ít gây nôn, buồn nôn sau phẫu thuật - Chất lƣợng thức tỉnh tốt và có khả năng tiếp tục duy trì an thần, giảm đau sau phẫu thuật [125]. 1.1.3. Các hình thức của gây mê tĩnh mạch 1.1.3.1. Gây mê tĩnh mạch đơn thuần Gây mê tĩnh mạch đơn thuần là hình thức chỉ sử dụng một thuốc mê tĩnh mạch duy nhất. Ngƣời ta khuyên không nên sử dụng phƣơng thức này cho các phẫu thuật kéo dài và phẫu thuật lớn, vì không những rất tốn thuốc
4 mà còn gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Ngày nay, gây mê tĩnh mạch đơn thuần chỉ còn đƣợc sử dụng cho các bệnh nhân cần gây mê ngoại trú cần phải thực hiện các thủ thuật nhƣ nội soi tiêu hóa, phẫu thuật nhỏ trong thời gian ngắn không yêu cầu giảm đau và giãn cơ nhiều (nắn chỉnh sai khớp, trích nhọt, thay băng trong điều trị bỏng ) 1.1.3.2. Gây mê phân ly Đây là phƣơng thức gây mê tĩnh mạch đơn thuần với ketamin (thuốc mê tĩnh mạch duy nhất có thể dùng đƣợc cả đƣờng tiêm bắp thịt). Ketamin đƣợc chỉ định tốt cho các bệnh nhân có huyết áp thấp. Thuốc có tác dụng gây ngủ nông và giảm đau bề mặt nhờ tác dụng tổng hợp ở ba nơi: vùng thứ năm của sừng sau tủy sống, thân não và hệ thống đồi vỏ não Tác dụng gây ngủ đƣợc ghi nhận ở giai đoạn hồi tỉnh (ảo giác, vật vã ). Đó là kết quả phân ly do hoạt động vỏ não giảm, nhƣng hoạt động ở hệ viền thì tăng. 1.1.3.3. Gây mê cân bằng Gây mê cân bằng là một kỹ thuật gây mê toàn thân phổ biến nhất, trong đó phối hợp các thuốc để đảm bảo bốn yếu tố: mất tri giác, giảm đau, bảo vệ thần kinh thực vật và giãn cơ [7]. 1.2. GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH Dù gây mê tĩnh mạch với hình thức nào đi nữa thì vấn đề mà ngƣời gây mê luôn quan tâm là làm sao duy trì đƣợc độ mê ổn định. Năm 1968, Kruger - Thiemer đề xuất phƣơng pháp BET (Bolus – Elimination -Transfer) để duy trì nồng độ trong máu ổn định cho các thuốc mê tĩnh mạch. Phƣơng pháp này bao gồm các bƣớc: một liều bolus làm đầy khoang trung tâm, sau đó truyền liên tục với tốc độ giảm dần theo hàm số mũ để bù lại lƣợng thuốc đã chuyển hoá và thải trừ thuốc ở các khoang ngoại vi [113].
5 Sau đó, dựa trên những nghiên cứu toàn diện hơn về dƣợc động học của các thuốc mê tĩnh mạch, kết hợp với các chƣơng trình điều khiển tự động đƣợc xây dựng trên cơ sở phỏng theo mô hình dƣợc động học của thuốc đã cho ra đời phƣơng pháp kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion - TCI). Thực ra, TCI là bƣớc tiến mới của phƣơng pháp BET. Các thuốc có động học ổn định, thời gian tác dụng ngắn, nhƣ propofol, alfentanil, remifentanil thích hợp để sử dụng theo phƣơng pháp này. Ngày nay, kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích đang đƣợc sử dụng phổ biến tại nhiều cơ sở gây mê trên thế giới [69]. 1.2.1. Cơ sở lý thuyết 1.2.1.1. Dược động học của các thuốc mê tĩnh mạch Dƣợc động học là một vấn đề tƣơng đối phức tạp, nghiên cứu sự hấp thu, chuyển hóa, tác dụng và thải trừ của thuốc trong cơ thể. Hay nói một cách khác đó là môn khoa học nghiên cứu “cơ thể làm gì với thuốc” [18]. Những hiểu biết về dƣợc động học giúp chúng ta lựa chọn cách sử dụng từng loại thuốc gây mê tĩnh mạch riêng biệt hoặc phối hợp với các thuốc khác để đạt hiệu quả lâm sàng tối ƣu. Các thông số dƣợc động học cơ bản gồm: - Thể tích phân bố (Volume of distribution - Vd): Đƣợc tính bằng công thức: Vd = Trong đó: Vd: Thể tích phân bố, đơn vị tính là L hoặc L/kg. Q: Lƣợng thuốc đƣa vào cơ thể (mg) Cp: Nồng độ thuốc huyết tƣơng – plasma concentration (mg/L)
6 Nếu nhƣ thể tích phân bố ban đầu (Vd) và nồng độ thuốc trong huyết tƣơng có hiệu quả điều trị (Cp) đã đƣợc biết thì tính toán đƣợc liều đầu tiên: Liều đầu tiên = Cp Vd Liều cần bổ xung để đạt đƣợc nồng độ thuốc ở mức mới: Liều bổ sung = (Cmới – Chiện tại) Vd Trong đó: Cmới: Nồng độ thuốc ở mức mới Chiện tại: Nồng độ thuốc hiện tại - Hệ số thanh thải (Clearance - Cl): Hệ số thanh thải là thể tích huyết tƣơng thuốc đƣợc thải trừ khỏi cơ thể theo một đơn vị thời gian. Đƣợc tính bằng công thức: Cl = Trong đó: V: Vận tốc thải trừ thuốc qua cơ quan (mg/phút) Cl: Hệ số thanh thải (ml/phút) Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tƣơng (mg/L) Hệ số thanh thải (Cl) là khái niệm quan trọng khi thiết kế một cách dùng thuốc hợp lý, lâu dài: duy trì nồng độ thuốc trong huyết tƣơng ở trạng thái ổn định (Css - concentration steady state) đạt đƣợc khi tốc độ thải trừ bằng với tốc độ hấp thu. Liều duy trì đƣợc tình trạng ổn định đƣợc tính theo công thức: D = Trong đó: D: Liều duy trì Cl: Hệ số thanh thải t: Khoảng cách giữa các liều F: Sinh khả dụng (Là tỷ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng, nếu dùng thuốc qua đƣờng tĩnh mạch, F = 1)
7 Nếu thuốc đƣợc truyền tĩnh mạch thì tốc độ truyền để duy trì nồng độ ổn định (Vss) sẽ là: Vss = Cl Css Nhƣng thực tế cho thấy nếu chỉ phối hợp một cách đơn giản giữa một liều đầu tiên và sau đó duy trì truyền liên tục với tốc độ không đổi thì vẫn không đủ để duy trì nồng độ thuốc ổn định, ít nhất là trong khoảng thời gian bằng 5 lần thời gian bán huỷ [113] (Hình 1.1a). Do vậy, dù có truyền liên tục với liều không đổi thì cũng không thể duy trì huyết động và hô hấp ổn định [93], [116], [131]. Khi sử dụng cách tiêm truyền theo kiểu bậc thang kết quả đo nồng độ thuốc trong các tình huống thực tế cũng không ổn định theo thời gian [105] (Hình 1.1b). Qua nghiên cứu, một số tác giả đã đề xuất các mô hình dƣợc động học khác nhau, trong đó các mô hình khoang đƣợc công nhận nhiều nhất [48], [79]. Các mô hình này sử dụng khái niệm về các khoang khi mô tả sự biến đổi nồng độ thuốc ở trong cơ thể. Các khoang này không phải là thành phần giải phẫu thực thể nào của cơ thể, mà chỉ có giá trị tính toán lý thuyết. Chúng đƣợc xây dựng để xác định sự di chuyển của thuốc theo thuật toán và cho biết thuốc đƣợc phân bố vào các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các tốc độ khác nhau. Các hệ số dùng để mô tả tốc độ của các quá trình phân bố riêng biệt đƣợc gọi là hệ số phân bố. Hầu hết các thuốc mê tĩnh mạch và opioid có sự thay đổi nồng độ trong huyết tƣơng theo dạng hai hoặc ba biến thiên sau khi tiêm truyền. Vì thế, để tính toán nồng độ thuốc và liều chính xác, xây dựng một mô hình dƣợc động học nhiều khoang với các thuốc này là cần thiết. Khi nồng độ thuốc giảm đi, có các quá trình biến thiên riêng biệt xảy ra không chỉ bởi sự phân bố thuốc vào các vùng khác nhau của cơ thể mà còn bởi sự đào thải thuốc. Sử dụng các thông số dƣợc động học của mỗi thuốc mê
8 tĩnh mạch để chọn liều lƣợng và tốc độ tiêm truyền sao cho đạt đƣợc và duy trì nồng độ trong huyết tƣơng ổn định (concentration steady state - Css) là có thể tính toán đƣợc. T ố cđ ộ truy ề n (ml/h) Thời gian (phút) T ố cđ ộ truy ề n (ml/h) Thời gian (phút) T ố cđ ộ truy ề n (ml/h) Thời gian (phút) Hình 1.1. Nồng độ propofol trong huyết tương và đích [105]. a, Tiêm liều 2mg/kg rồi duy trì truyền liên tục 100ml/h. b, Truyền lúc đầu tốc độ 50ml/h, sau đó giảm xuống 25ml/h và tăng trở lại 50ml/h. c, TCI: nồng độ đầu tiên là 3µg/ml, giảm xuống 2µg/ml và tăng trở lại 3µg/ml.
9 Thực tế cho thấy phần lớn các thuốc mê tĩnh mạch có quá trình phân bố, thải trừ là không tuyến tính và biến đổi của nồng độ thuốc theo thời gian đƣợc tính toán theo phƣơng trình có hàm số mũ vô cùng phức tạp. Trong đó mỗi hàm số mũ miêu tả một pha của quá trình động học (hấp thu, phân bố và thải trừ). Nhờ các phân tích toán học, ngƣời ta thấy dƣợc động học của các thuốc mê tĩnh mạch khi đƣợc mô tả theo mô hình 3 khoang là thích hợp nhất [18], [29], [36], [103]. Mô hình 3 khoang điển hình cho rằng sau khi tiêm, trƣớc tiên thuốc vào khoang trung tâm. Tiếp theo, thuốc đƣợc phân bố vào 2 khoang khác (Hình 1.2). Quá trình phân bố vào khoang thứ 2 là giai đoạn phân bố nhanh vì đó là phân bố vào các tổ chức đƣợc tƣới máu nhiều. Quá trình phân bố vào khoang thứ 3 chính là giai đoạn phân bố chậm vì đó là phân bố vào các tổ chức đƣợc tƣới máu kém hơn. Các hệ số phân bố (k12, k21, k13, k31, k10 và keo) đƣợc mô tả chính là tỷ lệ dịch chuyển của thuốc giữa khoang trung tâm và các khoang khác cũng nhƣ tỷ lệ đào thải của thuốc (thƣờng là tính từ khoang trung tâm). Nhƣng mô hình dƣợc động học cũng chỉ là phép tính để mô tả cách biến đổi của nồng độ trong huyết tƣơng quan sát đƣợc của một thuốc nhất định chứ không áp dụng cho tất cả các loại thuốc. Hay nói cách khác mỗi thuốc có một mô hình dƣợc động học riêng biệt. Để đánh giá sự chính xác của mô hình dƣợc động học, ngƣời ta thƣờng sử dụng ngay nó để tính toán hoặc ƣớc lƣợng các nồng độ huyết tƣơng mong muốn sau khi cho thuốc rồi so sánh với kết quả định lƣợng nồng độ thuốc thực tế trong máu. Nếu có sự tƣơng quan chặt chẽ giữa nồng độ ƣớc tính và nồng độ thực tế có nghĩa là mô hình đó là chính xác. Nhƣng ngay cả với một mô hình dƣợc động học đƣợc coi là chính xác cũng chỉ mang tính tƣơng đối, bởi trong thực tế luôn luôn có một mức độ thay đổi về dƣợc động học giữa các cá thể. Hạn chế khác của mô hình này là công nhận có sự hoà tan ngay lập tức của
10 thuốc trong các khoang sau khi tiêm. Nhƣ vậy, các mô hình này không thể đƣợc sử dụng để mô tả sự hấp thu của phổi hoặc trong các tình huống mà sự tái tuần hoàn thuốc gây nên các đợt thay đổi nồng độ thuốc thứ phát. Thực tế thì một lƣợng của thuốc đƣợc đƣa vào tĩnh mạch không bao giờ đạt mức cân bằng ngay lập tức. Những mô hình này là tĩnh và không tƣơng thích với các quá trình mà trong đó có sự biến đổi liên tục và còn phụ thuộc các yếu tố khác, nhƣ tính gắn của thuốc vào protein, mất máu hoặc pha loãng máu, mà đó chính là các đặc trƣng của tình trạng động ở ngƣời bệnh riêng biệt. Một điều rõ ràng là nếu không ứng dụng công nghệ vi xử lý giúp tính toán thì chúng ta khó có thể sử dụng các mô hình này trong thực tế lâm sàng. Sử dụng các thông số dƣợc động học và các phƣơng trình nhƣ đã nêu trên đây để tính toán tốc độ truyền để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thực hành gây mê trở nên rất phức tạp và rất khó vận dụng trên lâm sàng cho các bác sĩ gây mê [134]. Đơn giản là vì họ không phải là những nhà toán học. Tiêm truyền tĩnh mạch Khoang tác dụng á Khoang thứ 2 Khoang trung tâm Khoang thứ 3 Thải trừ Hình 1.2: Mô hình dược động học ba khoang với các hệ số k12, k21, k13, k31, k10 và keo [19]
11 1.2.1.2. Sự chính xác của các mô hình dược động học Thuật toán và các tính toán trong kiểm soát nồng độ đích dựa trên các mô hình dƣợc động học. Nhƣng các mô hình này không bao giờ phù hợp với một cá thể riêng biệt. Vì thế nồng độ thuốc đƣợc định lƣợng trong máu động mạch của bệnh nhân luôn có sự khác biệt với nồng độ tính toán. Mức độ khác biệt này đƣợc gọi là “sai số hiệu suất” (Performance Error - PE), và có thể dùng để so sánh sự chính xác giữa các mô hình dƣợc động học. Trong tình huống này, thuật ngữ “bias” hay “sai số ƣớc đoán trung bình” (Median Prediction Error - MDPE) dùng để mô tả mức độ chênh cao hay thấp của giá trị ƣớc đoán tính theo tỷ lệ %, trong khi thuật ngữ “precision” hay “sai số hiệu suất trung bình tuyệt đối” (Median Absolute Performance Error - MDAPE) dùng để chỉ sự phân tán của các phép đo trên từng cá thể quanh đƣờng ƣớc lƣợng chuẩn. Ví dụ, MDAPE là 20% có nghĩa là một nửa giá trị tiên đoán trong nằm trong giới hạn 20% hoặc gần hơn giá trị thực, còn một nửa còn lại nằm ngoài giới hạn này. Độ lệch khỏi đƣờng ƣớc lƣợng chuẩn là một thông số của sai số toàn thể của mô hình dƣợc động học. MDPE thay đổi từ 3 - 20%, còn MDAPE thay đổi từ 15 - 30%. Sự khác nhau giữa các mô hình dƣợc động học là vì chúng phụ thuộc nhiều yếu tố, nhƣ là khoảng thời gian giữa các lần lấy mẫu, vị trí lấy mẫu máu, chất lƣợng phân tích và các yếu tố liên quan tới cộng đồng [19], [40]. Mô hình dƣợc động học của Marsh cũng đã đƣợc thử nghiệm lâm sàng trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Giá trị sai số hiệu suất của propofol trong các nghiên cứu này dao động từ -7% đến 16%, thậm chí trong một nhóm còn lên tới 21%. Các kết quả này quan sát đƣợc trong lúc tiêm truyền, nhƣng khi đã dừng truyền thì lại giảm từ 30% xuống 11% trong nghiên cứu của Davidson và cộng sự [40]. Điều này gợi ý rằng còn có tác động gì đó ảnh hƣởng tới quá trình tiêm truyền, góp phần tạo nên sự hòa trộn không lý tƣởng của thuốc trong khoang trung tâm. Đó cũng là nguyên nhân dẫn tới một số tranh cãi về kiểm soát nồng độ đích.
12 1.2.1.3. Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống (Context Sensitive Half Time – CSHT) ng (phút) ng ố hu m theo tình tình theo m ả yc ạ y nh y ủ igian h bán ờ Th Thời gian tiêm truyền (giờ) Hình 1.3: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc [54] Nếu chỉ căn cứ vào thời gian bán hủy của thuốc đƣợc mô tả bởi các mô hình dƣợc động học nhiều khoang thì vẫn chƣa đủ để xác định chính xác thời gian bao lâu nồng độ thuốc sẽ giảm tới một mức nhất định sau khi ngừng truyền. Sau khi tiêm một liều bolus, sự giảm nồng độ thuốc phụ thuộc vào quá trình phân bố cũng nhƣ phụ thuộc vào nửa thời gian đào thải của thuốc. Điều đó cũng đúng khi thuốc đƣợc truyền tĩnh mạch. Ngoài ra sau khi truyền thì một điều cũng tƣơng đối quan trọng đó là quá trình phân bố và đào thải thuốc còn phụ thuộc vào khoang, thời gian truyền thuốc. Các nhà khoa học đã phát triển các phƣơng pháp mới để định lƣợng nồng độ thuốc giảm đi theo thời gian sau khi truyền, CSHT chính là một trong những phƣơng pháp đó, đƣợc mô tả bởi Hughes và cộng sự năm 1992 [54]. Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống đƣợc định nghĩa là thời gian để nồng độ thuốc trong huyết tƣơng giảm đi 50% sau khi ngừng truyền thuốc. Nó không chỉ là một con số đơn giản mà là tập hợp các giá trị phản ánh sự tăng của thời gian bán hủy với thời gian tiêm truyền tới khi các khoang
13 hoặc mô cơ thể đạt đƣợc sự cân bằng. CSHT tăng theo thời gian. Hình 1.3 cho thấy fentanyl có CSHT tăng cao nhất theo thời gian, nhƣng giá trị này dƣờng nhƣ không thay đổi với remifentanil. Chính vì thế dùng fentanyl kéo dài sẽ gây tích lũy và khiến BN lâu tỉnh. Các thuốc có CSHT ngắn đƣợc coi là phù hợp để dùng TIVA vì nó sẽ gắn liền với sự hồi tỉnh nhanh sau gây mê. Tuy nhiên trong thực tế CSHT lại chƣa phải là chỉ số tiên lƣợng hồi tỉnh hoàn toàn chính xác. Lý do chính là thời gian để cho bệnh nhân hồi tỉnh sau một cuộc mê lại không chỉ liên quan với giảm nồng độ thuốc trong huyết tƣơng đến một mức nhất định, mà còn phải kể đến sự tƣơng tác thuốc khi sử dụng phối hợp, đặc điểm lâm sàng của chính bệnh nhân đó. Nhƣng giá trị của nó là giúp bác sĩ gây mê tiên lƣợng thời điểm thức tỉnh của bệnh nhân trên lâm sàng. 1.2.1.4. Sự cân bằng tác dụng đích (Effect Site Equilibration) Trong thực tế, luôn tồn tại một khoảng thời gian chênh lệch hay chậm trễ khi so sánh việc đạt đến một đậm độ thuốc trong huyết tƣơng đặc hiệu với việc quan sát thấy các đáp ứng lâm sàng tƣơng đƣơng. Lý do chính là vị trí tác dụng của các thuốc an thần hoặc gây ngủ không phải là ở huyết tƣơng mà là ở não. Thuốc phải di chuyển từ huyết tƣơng vào tới vị trí tác dụng ở não hoặc tác dụng đích trƣớc khi thấy đƣợc các đáp ứng trên lâm sàng. Có một mối liên hệ về toán học hay tƣơng quan tạm thời giữa đậm độ thuốc trong huyết tƣơng và đáp ứng trên lâm sàng quan sát đƣợc. Thời gian cần thiết để đạt sự cân bằng đó đƣợc mô tả là hệ số phân bố (keo). Thời gian để đạt sự cân bằng với vị trí tác dụng (đích) là khác nhau với các thuốc khác nhau và các yếu tố nhƣ các đặc tính vật lý của thuốc và các đặc tính gắn vào các thụ thể (receptor) có thể làm chậm quá trình giữa nồng độ thuốc trong huyết tƣơng đạt đƣợc và các hiệu quả lâm sàng quan sát thấy. Khoang tác dụng và hệ số phân bố (keo) đƣợc gộp vào mô hình ba khoang để cho phép ƣớc tính các thay đổi nồng độ tác dụng ở đích theo thời gian. Do vậy, thời gian sụt giảm tác dụng ở đích (Effect Site Decrement Time: ESDT) có thể đƣợc sử dụng để tiên lƣợng sự hồi tỉnh. Đó chính là thời gian
14 từ khi ngừng thuốc tới khi nồng độ thuốc tác dụng ở đích giảm đến một tỷ lệ phần trăm nhất định mà ở đó có thể thấy sự hồi tỉnh trên lâm sàng. 1.2.2. Lƣợc sử phát triển kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích Ý tƣởng kết hợp những phƣơng trình toán học và mô hình dƣợc động học của thuốc nhằm đạt đƣợc mục đích ổn định nồng độ trong máu cho các thuốc tiêm tĩnh mạch đã hình thành từ năm 1968. Năm 1992, Kenny và White đã phát triển một hệ thống di động điều khiển bằng máy tính cho phép các nhà gây mê có thể tính nồng độ propofol ở bất kỳ thời điểm nào [64]. Hệ thống này gồm có thiết bị cầm tay nối với bơm tiêm điện Ohmeda 9000 qua cổng kết nối RS-232 với máy tính. Phần mềm điều khiển là Diprifusor gồm mô hình dƣợc động học và thuật toán điều khiển tốc độ tiêm truyền. Năm 1996, Diprifusor là thiết bị có tính thƣơng mại đầu tiên dành riêng cho propofol với kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích đƣợc đƣa vào sử dụng trên lâm sàng [19]. Ban đầu thiết bị này chỉ có thể cài đặt kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết tƣơng. Về sau nhờ những hiểu biết sâu sắc hơn về dƣợc động học của thuốc và các thuật toán tích hợp, thiết bị cho phép điều khiển nồng độ thuốc ở cơ quan đích (effect-site concentration). Đã có nhiều thuật ngữ mô tả về kỹ thuật này, ví dụ nhƣ: . CATIA: Computer Assisted Total Intravenous Anaesthesia. . TIAC: Titration Intravenous Agents by Computer. . CACI: Computer Assisted Continuous Infusion. . CCIP: Computer Controlled Infusion Pump. Ngày nay, thuật ngữ TCI (Target Controlled Infusion) do Kenny và cộng sự [64] đề xuất đƣợc sử dụng thống nhất để mô tả kỹ thuật kiểm soát liên tục nồng độ thuốc mê tĩnh mạch trong huyết tƣơng hay cơ quan đích. Mỗi hệ thống TCI bao gồm một bộ vi xử lý đƣợc lập trình dựa trên mô hình dƣợc động học của thuốc để điều khiển tự động một bơm tiêm điện. Thay thế cho việc cài đặt tốc độ tiêm truyền với giá trị mg/kg/h hoặc ml/h trên
15 các bơm tiêm điện thông thƣờng, các bác sĩ gây mê nhập vào các số liệu của bệnh nhân, bao gồm: - Cân nặng, chiều cao, tuổi, giới. - Nồng độ thuốc cần đạt trong máu hoặc não (tính bằng g/ml). Hệ thống hoạt động nhƣ sau: dựa trên khoảng điều trị an toàn của thuốc, đáp ứng của bệnh nhân, và nồng độ thuốc dự đoán tại một thời điểm, bác sĩ quyết định lựa chọn nồng độ đích của thuốc mê. Máy có khả năng tự tính toán để điều khiển bơm tiêm truyền số lƣợng thuốc với tốc độ thích hợp liên tục theo thời gian thực để đạt đƣợc và duy trì nồng độ đích theo mức mong muốn của bác sĩ. Kỹ thuật TCI đã và đang đƣợc nghiên cứu sử dụng cho các thuốc mê tĩnh mạch nhƣ: propofol, fentanyl [46], [110], remifentanil [82], alfentanil [24], sufentanil [93] , midazolam [137] và ketamin [52]. Trong thực hành lâm sàng, sử dụng propofol để khởi mê và duy trì mê bằng cách tiêm truyền có kiểm soát nồng độ đích ngày càng thông dụng [108]. Có 4 hệ thống TCI thông dụng đang đƣợc sử dụng trong thực hành gây mê: • Graseby 3500 TCI • Alaris IVAC TCI • Fresenius Vial Master TCI • Terumo TE-372 TCI Điều đặc biệt là trong các hệ thống này, bơm tiêm thuỷ tinh có chứa thuốc mê propofol đƣợc hệ thống nhận dạng một cách tự động về nồng độ và nguồn gốc sản phẩm qua một chíp điện tử. Điều này cho phép giảm thiểu sự sai sót về liều lƣợng thuốc nhƣng lại gia tăng sự tốn kém và gây cản trở sự phổ biến của hệ thống này trong thực hành gây mê [105]. Hiện tại đã có một số hệ thống TCI mở, không chứa bộ nhận diện thuốc cùng bơm tiêm nhƣ các hệ thống trên. Chúng chỉ gồm một bộ vi xử lý nhƣng cho phép lập trình theo nhiều mô hình dƣợc động học của nhiều loại thuốc cũng nhƣ sử dụng đƣợc nhiều cỡ bơm tiêm khác nhau. Lợi thế của các hệ thống này là giá thành rẻ hơn và cho phép sử dụng nhiều dạng propofol để
16 gây mê kiểm soát nồng độ đích. Hệ thống TCI-I mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu này là một trong số đó. Trong tƣơng lai, kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích có thể đƣợc sử dụng để: . Giảm đau sau mổ có kiểm soát. . An thần bệnh nhân tự kiểm soát. Liều khởi đầu với propofol là 1 µg/ml, sau đó bệnh nhân sẽ nhấn nút để tăng nồng độ thêm 0,2 µg/ml mỗi lần. Khoảng cách mỗi lần tăng liều tối thiểu là 2 phút và nồng độ tối đa có thể đạt là 3 µg/ml. Mỗi khi không có yêu cầu từ bệnh nhân trong thời gian lớn hơn 6 phút, hệ thống tự động giảm nồng độ 0,2 µg/ml mỗi lần. . Gây mê chu trình kín: Đây là hệ thống kết hợp thiết bị theo dõi liên tục độ mê và thiết bị kiểm soát nồng độ đích. Đã có một số sản phẩm thƣơng mại theo dõi độ mê theo thời gian thực dựa trên điện não đồ nhƣ Bispectral Index (BIS), Auditory Evoked Potential Index (AEP), hay ENTROPY Các thiết bị này sử dụng các thuật toán để phân tích những thay đổi của điện não trong quá trình gây mê và cho ra những giá trị biểu thị độ sâu của mê, máy tính căn cứ vào thông tin đó điều khiển bơm tiêm duy trì độ mê thích hợp theo yêu cầu của ngƣời gây mê [40]. 1.2.3. Ƣu điểm của TCI Sự tiện lợi của gây mê tĩnh mạch với kỹ thuật TCI cho các thuốc mê tĩnh mạch đã đƣợc một số tác giả so sánh giống nhƣ bình bốc hơi với các thuốc mê thể khí [19], [40], [105], [134].  Dễ dàng điều chỉnh: Với hệ thống TCI, các bác sĩ gây mê dễ dàng cài đặt từ đầu giá trị nồng độ thuốc trong máu cần đạt đƣợc đơn giản nhƣ cài đặt tỷ lệ phần trăm thuốc mê thể khí trong thành phần khí thở vào trên bình bốc hơi. Nồng độ thuốc lựa chọn sẽ đạt và đƣợc duy trì một cách tự động mà không cần thêm bất cứ can thiệp nào của bác sĩ. Nồng độ này đƣợc quyết định sau khi bác sĩ gây mê thăm khám và đánh giá bệnh nhân. Nồng độ đích chọn đầu tiên dựa vào tuổi, xếp loại ASA, thuốc tiền mê và giảm đau kết hợp trƣớc đó. Thiết bị TCI không đủ thông minh để làm thay công việc quan trọng có ý nghĩa quyết định
17 này. Kỹ thuật TCI giúp kiểm soát chính xác hơn độ mê của bệnh nhân bằng cách điều chỉnh nồng độ đích, điều này đƣợc các bác sĩ thực hiện rất dễ dàng. Hệ thống TCI cho phép các bác sĩ gây mê tăng nồng độ đích từ 0,1g/ml đến nồng độ lớn hơn, ví dụ nhƣ 1/ml bất cứ thời điểm nào. Tăng nồng độ khi có kích thích hoặc trƣớc một thì can thiệp có khả năng gây kích thích nhiều. Ngƣợc lại, cần giảm nồng độ đích khi đã mê quá sâu hoặc nguyên nhân gây kích thích đã giảm bớt.  Dễ dàng kiểm soát độ mê theo yêu cầu: Thay đổi nồng độ đích mới sẽ cho ta độ mê mới tƣơng xứng. Nó cũng cho phép chúng ta nhanh chóng đạt độ mê cần thiết trƣớc các thủ thuật gây kích thích (ví dụ nhƣ: đặt nội khí quản hay mask thanh quản, rạch da ). Kiểm soát tốt nồng độ thuốc trong máu cho phép cải thiện huyết động, ổn định hô hấp, tránh đƣợc ngừng thở và giảm huyết áp. TCI cho phép duy trì mê thật sự ổn định. Đồng thời nhanh chóng giảm độ mê trong thì phẫu thuật ít kích thích hoặc cuối cuộc mổ.  Hiển thị nồng độ thuốc trong máu: Hệ thống cho phép hiển thị giá trị nồng độ thuốc ƣớc tính trong huyết tƣơng hoặc cơ quan đích.  Hiển thị thời gian ước tính bệnh nhân sẽ tỉnh: Một số hệ thống còn cho phép hiển thị thời gian ƣớc tính kể từ thời điểm dừng tiêm truyền cho tới khi đạt đƣợc nồng độ thuốc thấp hơn nhất định trong máu hoặc cơ quan đích. Thông thƣờng nồng độ thuốc khi BN tỉnh lại tƣơng đƣơng với nồng độ thuốc làm BN mất ý thức. Vì vậy cho phép ƣớc đoán thời điểm kết thúc tiến trình gây mê. Bác sĩ gây mê căn cứ vào đó để cho thuốc nhằm điều chỉnh tối ƣu hóa quá trình hồi tỉnh của bệnh nhân.  Bù lại thuốc khi quá trình tiêm truyền bị gián đoạn và giảm thời gian tính toán Khi quá trình tiêm truyền bị gián đoạn, ví dụ nhƣ phải thay bơm tiêm hoặc ngừng truyền do bị tắc, hệ thống vẫn tiếp tục tính toán cho đến khi bơm tiêm hoạt động trở lại, tốc độ tiêm sẽ tự động điều chỉnh để bù trừ đến và duy trì nồng độ thuốc đã chọn.
18 Sẽ không mất thời gian tính toán tốc độ tiêm khi sử dụng hệ thống TCI. Bác sĩ gây mê chỉ cần chọn nồng độ đích của thuốc trong máu, hệ thống sẽ tự động tính toán và điều khiển tốc độ của bơm tiêm liên tục sao cho đạt đƣợc và duy trì nồng độ thuốc đã đặt ra. Nhƣ vậy TCI cho phép bác sĩ gây mê có nhiều thời gian hơn để theo dõi bệnh nhân. TCI giúp tránh sử dụng sai liều, đôi khi vẫn xảy ra khi dùng bơm tiêm điện thông thƣờng. 1.2.4. Ứng dụng lâm sàng Loại phẫu thuật và chỉ định Kỹ thuật TCI đƣợc sử dụng cho cả các can thiệp rất ngắn (nội soi tiêu hoá) hoặc rất dài (tới vài giờ nhƣ các phẫu thuật thần kinh và tim mạch) [25], [43], [72], [107]. Kỹ thuật TCI không làm thay đổi chỉ định sử dụng propofol. TCI không thích hợp để khởi mê cho những bệnh nhân có dạ dày đầy bởi vì tốc độ tiêm tối đa có giới hạn. Nó đƣợc khuyến khích trong trƣờng hợp đặt NKQ khó, an thần trong tê vùng và tiền mê [92]. TCI duy trì mê ổn định hơn, ít thay đổi huyết động, ít thức tỉnh không mong muốn hơn là cho từng liều bolus nhắc lại. Thông khí hỗ trợ dễ dàng và ít nhu cầu thuốc an thần hơn [89]. Kỹ thuật TCI với các opioid cũng cho thấy ít tăng trƣơng lực cơ, giảm huyết áp, loạn nhịp hơn so cách dùng thông thƣờng và hồi phục tự thở nhanh hơn [17], [20]. Tuổi và cân nặng là những yếu tố cần quan tâm khi điều chỉnh nồng độ đích. Những yếu tố khác ít đƣợc nghiên cứu hơn. Trên người cao tuổi Dƣợc động học của thuốc biến đổi theo tuổi, đó là giảm thể tích khoang trung tâm, giảm chỉ số khối và cân bằng chuyển hóa. Tốc độ tiêm truyền phải giảm theo tuổi. Nhƣng chỉ số keo lại không thay đổi theo tuổi. Hiện nay, vẫn còn có các tranh luận về xác định nồng độ đích theo tuổi [15], [26]. Với các opioid, sự nhậy cảm với tuổi đều tăng với cả dƣợc động học và dƣợc lực học [18].
19 Hiện nay, phần mềm điều khiển của Diprifusor vẫn chƣa tích hợp giá trị tuổi làm cơ sở để giảm liều khi khởi mê, duy trì mê, hay xác định nồng độ thức tỉnh ở ngƣời già. Lợi ích chính của Diprifusor trong các trƣờng hợp này là cho phép khởi mê chậm dễ dàng hơn (ví dụ 50mg/phút để giảm thiểu quá liều ở khoang tác dụng). Trẻ em Có một số nghiên cứu sử dụng gây mê kiểm soát nồng độ đích ở trẻ em. Đó là các mô hình dƣợc động học cho propofol và alfentanil [51], [60], [78]. Trong các mô hình này thể tích phân bố và tốc độ chuyển hóa đƣợc điều chỉnh theo cân nặng nhiều hơn. Thông số cài đặt tƣơng tự nhƣ một ngƣời lớn béo phì. Tốc độ tiêm và nồng độ đích để có tác dụng tƣơng đƣơng ở trẻ em dƣờng nhƣ là cao hơn ngƣời lớn. Cân nặng Trong lâm sàng sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch đƣợc điều chỉnh theo trọng lƣợng cơ thể. Thông số dƣợc động học cài đặt cho Diprifusor cũng điều chỉnh theo cân nặng cho khoang trung tâm (Vd = 0,228L/kg). Nhƣng cũng có các thông số dƣợc động học khác liên quan tới trọng lƣợng cơ thể và mối liên hệ giữa cân nặng và lƣợng thuốc sử dụng phức tạp hơn chứ không chỉ là một liên quan tuyến tính. Điều chỉnh thuốc theo khối lƣợng cơ (LBM - lean body mass) đƣợc cho là phù hợp với propofol, thiopentotal, methohexital và các thuốc giãn cơ. Tỷ lệ phần trăm của LBM không liên quan tuyến tính tới cân nặng mà phụ thuộc chiều cao và giới tính. Schuttler và Ihmsen sau nghiên cứu trên số lƣợng bệnh nhân lớn (n=270) với khoảng cân nặng rộng (12-100kg), nhận thấy rằng cân nặng có liên quan tới thải trừ, chuyển hóa giữa các khoang, thể tích khoang trung tâm, khoang ngoại vi. Tuổi trên 60 thể tích khoang trung tâm giảm, ngƣợc lại ở trẻ em giá trị này tăng theo trọng lƣợng cơ thể [103].
20 Kiểm soát nồng độ đích với các thuốc khác Kỹ thuật này cũng đƣợc sử dụng cho các thuốc khác nhƣ midazolam, ketamin và các thuốc opioid với mục đích an thần, giảm đau sau mổ. Kinh nghiệm sử dụng các thuốc này không nhiều nhƣ propofol. Kiểm soát nồng độ đích với các thuốc này đang trong quá trình nghiên cứu thêm. Có thể phối hợp một số thuốc bằng kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích với nhau trong cùng một thời điểm để mang lại kết quả tốt nhất. Hệ thống “tất cả trong một” cho phép tính toán hiệp đồng dƣợc động học và tính toán thời điểm thức tỉnh một cách chính xác nhất. Bất lợi của kiểm soát nồng độ đích Thuật toán trong Diprifusor cho phép hiển thị nồng độ tác dụng, hiển thị nồng độ thực khi khởi mê, duy trì và khi thức tỉnh. Thuật toán cũng cho phép kiểm soát nồng độ, khởi mê nhanh hơn và trong lúc duy trì mê làm tăng độ mê nhanh hơn. Hạn chế của việc kiểm soát nồng độ khoang đích là nồng độ trong máu động mạch tăng cao khi cần đạt mức đích cao hơn. Điều này có thể gây ảnh hƣởng xấu tới tuần hoàn và hô hấp. Hiện tƣợng này không gây hậu quả nghiêm trọng ở những bệnh nhân trẻ, nhƣng cần thận trọng ở những bệnh nhân cao tuổi và vẫn còn phải nghiên cứu thêm. Giảm đau sau mổ với kiểm soát nồng độ đích Giảm đau sau mổ với kiểm soát nồng độ đích đã đƣợc áp dụng cho alfentanil và remifentanil. Lợi ích lớn nhất của phƣơng pháp này so với PCA morphin là thời gian tác dụng và hồi phục nhanh, kiểm soát đau nhanh chóng và chính xác [19], [105]. Gây mê kiểm soát nồng độ đích đƣợc cho là kỹ thuật có giá trị nhất với các thuốc mê tĩnh mạch để duy trì nồng độ ổn định giúp cải thiện chất lƣợng gây mê. Ngày nay, các bác sĩ gây mê đã có một công cụ thuận tiện trợ giúp để sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch. Điểm bất lợi chính là sự khác nhau giữa các bệnh nhân và thiếu hụt hệ thống kiểm soát nồng độ đích cho các opioid. Trong tƣơng lai, gây mê có kiểm soát nồng độ đích sẽ tiếp tục đƣợc nghiên cứu để hoàn thiện hơn.
21 1.2.5. Nghiên cứu so sánh TCI với hình thức gây mê tĩnh mạch khác 1.2.5.1. Ở nước ngoài Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu sự khác biệt của kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích của propofol so với các kỹ thuật không kiểm soát nồng độ đích. Phần lớn những nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích cho propofol là sử dụng mô hình dƣợc động học của Marsh hoặc Schnider, cài đặt nồng độ thuốc trong huyết tƣơng để so sánh với các công thức truyền liều chỉnh tay. Tới năm 2008, đã có 1340 báo cáo nghiên cứu về kiểm soát nồng độ đích đƣợc đăng tải trên các hệ thống nhƣ PUBMED, MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, CINAHL Trong số đó có 16 công trình nghiên cứu so sánh giữa gây mê kiểm soát nồng độ đích bằng propofol sử dụng mô hình dƣợc động học của Marsh với tiêm truyền chỉnh tay thì có tới 15 công trình là cài đặt theo nồng độ thuốc trong huyết tƣơng (plasma concentration) [69]. Nhƣng Triem JG., tác giả duy nhất cài đặt nồng độ thuốc trong não trong các nghiên cứu nói trên lại sử dụng kỹ thuật TCI tối ƣu (optimated – target –controlled - infusion – OTCI) trong nghiên cứu. Với kỹ thuật này khi khởi mê propofol đƣợc tiêm với tốc độ 800ml/h cho tới khi bệnh nhân mất ý thức rồi mới bắt đầu kiểm soát theo nồng độ đích [123]. Trên những bệnh nhân mổ phụ khoa ngoại trú tự thở, liều và tỷ lệ ngừng thở khi gây mê ở nhóm TCI giảm hơn, nhƣng huyết động, tỷ lệ bệnh nhân cử động và thời gian thức tỉnh nhƣ nhau so với nhóm khởi mê thông thƣờng. Rusell và cộng sự nhận thấy tỷ lệ cử động nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân đƣợc gây mê theo kiểu chỉnh tay so với kiểm soát nồng độ đích (26,1% so với 11,8%) [100].
22 Hunt-Smith và cộng sự lại thấy rằng chất lƣợng gây mê và khả năng dễ sử dụng là tƣơng đƣơng giữa nhóm TCI và nhóm MCI, tuy nhiên HATB thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm TCI trong 30 phút đầu gây mê, không thấy sự khác biệt về sự cử động trong mổ và thời gian thức tỉnh [55]. Servin F. và cộng sự nghiên cứu trên 562 bệnh nhân mổ lớn có chuẩn bị kéo dài từ 6 - 560 phút, tuổi từ 12 – 85 cho thấy thời gian thức tỉnh dài hơn ở nhóm TCI so với nhóm MCI (15,4 phút so với 13,8 phút), đồng thời ít cử động và điểm chất lƣợng gây mê cũng cao hơn ở bệnh nhân nhóm TCI [107]. Nhƣng Małgorzata W. và cs nghiên cứu so sánh gây mê propfol giữa kiểm soát nồng độ đích và không kiểm soát nồng độ đích theo mô hình Schnider thì không thấy có sự khác biệt [77]. Nhìn chung là các nghiên cứu lâm sàng đều cho thấy TCI là một kỹ thuật an toàn và hiệu quả. Thời gian khởi mê dài hơn nhƣng liều thấp hơn. Duy trì mê ổn định ở những bệnh nhân không liệt và tự thở, thời gian thức tỉnh là tƣơng đƣơng giữa hai nhóm. 1.2.5.2. Tại Việt Nam Các nghiên cứu vê gây mê kiểm soát nồng độ đích ở Việt Nam đƣợc công bố từ năm 2010. Ngô Văn Chấn và cộng sự (2010) nghiên cứu gây mê kiểm soát nồng độ đích trên các BN nội soi lồng ngực cho kết luận: kỹ thuật cho phép khởi mê nhanh, đặt nội phế quản êm dịu, duy trì mê ổn định, kiểm soát tốt độ sâu gây mê, dự đoán đƣợc thời gian hồi tỉnh, chất lƣợng hồi tỉnh cao, ít tai biến và biến chứng trong và sau mổ [4]. Cùng năm 2010, Châu Thị Mỹ An và cộng sự nghiên cứu gây mê tĩnh mạch bằng propofol kiểm soát nồng độ đích huyết tƣơng có thể áp dụng tốt cho phẫu thuật vùng bụng với nồng độ tƣơng đối thấp (1,5 – 5,2 μg/ml) và chất lƣợng gây mê tốt. Tác giả kết luận gây mê tĩnh mạch bằng propofol có
23 kiểm soát nồng độ đích có liều khởi mê thấp hơn, mất ý thức nhanh hơn, khởi mê êm dịu, thay đổi huyết động ít hơn, đặt NKQ tốt hơn, ít cử động trong mổ hơn, ít điều chỉnh liều trong mổ, thời gian hồi tỉnh ngắn và êm dịu hơn so với nhóm không kiểm soát nồng độ đích [1]. Năm 2010, Đặng Văn Chính và cộng sự nghiên cứu sử dụng TCI tại Bệnh viện Thanh nhàn cho kết luận: “Liều Diprivan khi khởi mê trung bình 5,95 ± 0,77ml. Thời gian tiêm Diprivan khi khởi mê 111,97 ± 4,2 giây. Tổng liều Diprivan dùng trong ca mổ trung bình 43,97±14,6 ml. Thời gian hồi tỉnh trung bình 13,6±2,5 phút. Trong mổ mạch và huyết áp ổn định” [5]. Năm 2011, Hoàng Văn Bách và cộng sự nghiên cứu khởi mê bằng propofol kiểm soát nồng độ đích có hƣớng dẫn của ENTROPY. Kết quả cho thấy nồng độ đích não 4 µg/ml cho phép khởi mê tốt và an toàn, mức mê liên quan chặt chẽ với ENTROPY [2]. Nhóm tác giả này cũng nghiên cứu so sánh gây mê hô hấp bằng servofluran với gây mê tĩnh mạch bằng propofol truyền kiểm soát nông độ đích dƣới sự điều khiển của điện não số hóa ENTROPY, và kết luận: “Gây mê tĩnh mạch propofol_TCI có thời gian khởi mê nhanh hơn và ít bị ho, nôn và buồn nôn hơn so với nhóm gây mê hô hấp nhƣng có thời gian thoát mê và rút NKQ chậm hơn nhóm gây mê hô hấp” [3]. Những báo cáo so sánh giữa gây mê kiểm soát nồng độ đích và các hình thức khác chƣa có nhiều. 1.3. THUỐC MÊ TĨNH MẠCH PROPOFOL 1.3.1. Sơ lƣợc lịch sử Propofol là một hợp chất có mã số ICI 35868, lần đầu tiên đƣợc thử nghiệm trên chuột vào ngày 23/5/1973 [47], [59]. Năm 1977, Brian Kay lần đầu tiên tiêm cho ngƣời tình nguyện [59]. Đến năm 1982, thuốc đƣợc điều chế ở dạng dung dịch mới, có ba chất hoà tan, dạng lipid thể sữa trên nền tảng
24 dầu đỗ tƣơng. Thuốc dạng sữa này đƣợc sử dụng lần đầu tiên trên ngƣời vào tháng 7 năm 1983 bởi bác sĩ Nigel Kay ở Oxford. Các nghiên cứu về sau cho thấy propofol là một thuốc mê tĩnh mạch có tác dụng nhanh và tỉnh cũng nhanh, ngay cả khi dùng thuốc kéo dài [29]. Sau này có dạng thuốc propofol lipuro 1% có tác dụng giảm đau tại chỗ tiêm [12] hoặc đƣợc bổ xung chất EDTA có khả năng giảm nguy cơ nhiễm khuẩn [59]. 1.3.2. Tính chất lý hoá Propofol (Diprivan) là hợp chất phenol, diisopropyl 2,6 – phenol, có cấu trúc vòng. Công thức hoá học: OH (CH3)HC CH(CH3)2 Hình 1.4: Công thức hóa học của propofol Ở nhiệt độ thƣờng, propofol là dung dịch không mầu hoặc vàng rơm. Trọng lƣợng phân tử 178d, rất ít hoà tan trong nƣớc, nhƣng tan tốt trong mỡ với tỉ lệ dầu/nƣớc là 40,4. Chất hoà tan là lipid dạng sữa trên nền tảng dầu đỗ tƣơng. Diprivan đƣợc bào chế dƣới dạng nhũ dịch 1% gồm dầu đỗ tƣơng 10%, 1,2% các phosphatid trứng và 2,25% glycerol. Hỗn hợp nhũ dịch này có dạng sữa. Propofol có pH là 6 đến 8,5 và pKa là 11. 1.3.3. Dƣợc động học Propofol là thuốc tan trong mỡ nên thuốc phân bố nhanh từ máu vào não và các mô ngoại vi. Trong pha phân bố đầu tiên, propofol phân phối tới các cơ quan giàu mạch máu, sau đó tới các cơ quan ít mạch máu hơn và cuối cùng là các mô mỡ. Propofol gắn với protein huyết tƣơng là 96% - 99% ở
25 ngƣời khoẻ mạnh. Mức độ gắn không thay đổi trong ngay cả trong trƣờng hợp suy gan [108]. Propofol chuyển hóa rất nhanh trong máu. Tỷ lệ propofol đƣợc ghi lại không quá 39% sau 10 phút, 14% sau 60 phút và 5% sau 6 giờ. Theo dõi propofol có gắn chất đánh dấu C14 tiêm cho ngƣời tình nguyện khoẻ mạnh, 88% thuốc đƣợc tìm thấy ở nƣớc tiểu trong khoảng 5 ngày dƣới dạng chuyển hoá [112]. Thuốc chuyển hoá chủ yếu tại gan. Các nghiên cứu không thấy sự thay đổi ở gan tổn thƣơng so với ngƣời bình thƣờng. Chất chuyển hoá chủ yếu là glucuronid và sulfo kết hợp. Khoảng 90% liều sử dụng đƣợc thải trừ qua đƣờng nƣớc tiểu dƣới dạng chuyển hoá. Chỉ có 0,3% ở dạng không chuyển hoá và ở phân là 2%. Chuyển hoá ở mật không đáng kể. Độ thanh thải của propofol tăng cao trên những ngƣời khoẻ mạnh. Thuốc dễ dàng qua rau thai và tỷ lệ nồng độ giữa con và mẹ trung bình là 0,7 (0,5 - 0,8). Mặt khác, tỷ lệ nồng độ máu động mạch và tĩnh mạch rốn xấp xỉ 1 trong thời điểm sinh. 1.3.3.1. Liên quan giữa nồng độ thuốc và tác dụng lâm sàng Khi tiêm liều duy nhất, nồng độ thuốc trong máu lúc tỉnh là 1,1 0,2 g/ml. Nếu truyền liên tục với tốc độ không đổi, nồng độ thuốc trong máu tăng lên nhanh chóng rồi chậm dần, nồng độ thuốc trong máu lúc mở mắt là 0,75 g/ml đến 2,2 g/ml. Khi bệnh nhân định hƣớng đúng bản thân thì nồng độ trong máu là 0,6 g/ml. Liều cần thiết để làm mất phản xạ mi mắt là 2,07 g/ml, gây ngủ là 3,4 g/ml ở 50% số bệnh nhân. Trong mổ, nếu không kết hợp các thuốc dòng họ morphin thì liều cần thiết để làm mất các phản xạ khi đặt nội khí quản là 5-7 g/ml. Khi mổ chỉnh hình liều sử dụng thấp hơn để mổ bụng. Khi đóng bụng cần liều thấp hơn khi rạch da. Liều này còn phụ thuộc vào thuốc tiền mê, thuốc mê phối hợp và thể trạng bệnh nhân.
26 Nghiên cứu của Casati và cộng sự [30] cho thấy nồng độ thuốc trong huyết tƣơng có tƣơng quan chặt chẽ với chỉ số OAS/S với hệ số tƣơng quan r = 0,76. Cụ thể là: nồng độ để giảm đáp ứng với gọi tên là 1,3 µg/ml (1,0 - 1,8 µg/ml), đáp ứng khi gọi to và nhắc lại tên là 1,7 µg/ml (1,2-2,2 µg/ml), đáp ứng khi lay mạnh là 2,0 µg/ml (1,6 – 2,6 µg/ml), đáp ứng khi véo cơ thang là 2,4 µg/ml (1,8 – 3,0 µg/ml), không còn đáp ứng khi véo cơ thang là 2,8 µg/ml (2,0 – 3,6 µg/ml). 1.3.3.2. Các mô hình dược động học của propofol Định lƣợng propofol trong máu bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng [109] các nhà khoa học đã tìm ra mối tƣơng quan biến đổi nồng độ thuốc với thời gian. Nhờ mối tƣơng quan này ngƣời ta mới xây dựng nên các mô hình toán học về dƣợc động học. Gần đây, chúng ta có thể định lƣợng nhanh nồng độ propofol trong máu toàn thể trong thời gian 5 phút nhờ một thiết bị có tên là Sphere polerus [73]. Dƣợc động học của propofol đã đƣợc mô tả theo mô hình 3 khoang và đƣờng biểu diễn của nồng độ thuốc trong máu có thể phân tích thành 3 pha. Đã có một số mô hình dƣợc động học của propofol đƣợc đƣa ra làm cơ sở cho ứng dụng kỹ thuật tiêm truyền kiểm soát bằng máy tính. Đó là mô hình của các tác giả Marsh [78], Schnider [104], của Tackley [122], Gepts [44], Shafer [109], Kirkpatrick [66]. Mỗi mô hình có các thông số dƣợc động học khác nhau. Sau nhiều thử nghiệm trên lâm sàng, mô hình của Marsh [78] đã đƣợc chọn để tích hợp trong thiết bị Diprifusor, bản thƣơng mại đầu tiên sử dụng kỹ thuậtkiểm soát nồng độ đích cho thuốc mê tĩnh mạchpropofol. Nghiên cứu sử dụng propofol theo kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích có theo dõi độ mê BIS, Barakat A.R. và cộng sự [23] có nhận xét rằng mối quan hệ giữa điểm an thần và BIS có tƣơng quan chặt chẽ trong mô hình của Marsh hơn là mô hình dƣợc động học của Schnider. Nhƣng mô hình của Marsh có nhƣợc điểm là không chính xác trên những bệnh nhân béo phì, vì mô hình này có dựa trên thông số BMI [48].
27 Bảng 1.1. Các thông số dược động học trong mô hình của Marsh [105] Thông số Giá trị V1: Khoang trung tâm 0,228 L/kg V2: Khoang thứ hai 0,463 L/kg V3: Khoang thứ ba 2,893 L/kg -1 k10 (phút ) 0,119 -1 k12 (phút ) 0,112 -1 k13 (phút ) 0,042 -1 k21 (phút ) 0,055 -1 k31 (phút ) 0,0033 -1 keo (phút ) 0,26 TTPE (phút) 4,5 Mô hình của Schnider đƣợc đƣa ra dựa trên nghiên cứu 24 ngƣời tình nguyện đƣợc truyền propofol lần lƣợt 25, 50, 100 hoặc 200 µg/kg/phút với thời gian trên 60 phút. Trong mô hình này, V1 có giá trị không đổi là 4,27L cho tất cả các bệnh nhân, V2 và Cl2 tăng nếu tuổi 53. Đây là sự khác biệt lớn nhất giữa mô hình của Marsh và Schnider [14]. Cl1 liên quan tới cân nặng, chiều cao và chỉ số khối lƣợng nạc (LBM), tăng nếu nhƣ LBM 59 kg. Trong đó LBM đƣợc tính theo công thức của James: Nam: LBM =1,1 x cân nặng – 128 x (cân nặng/ chiều cao)2 Nữ: LBM =1,07 x cân nặng – 148 x (cân nặng/ chiều cao)2 Schuttler và cộng sự cũng sử dụng một mô hình dƣợc động học ba khoang, nhƣng trong đó tuổi và cân nặng là những yếu tố đồng biến và kết luận rằng điều chỉnh thông số dƣợc động học tùy theo cá thể làm tăng sự chuẩn xác cho kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích [103].
28 1.3.4. Dƣợc lực học 1.3.4.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương Propofol chủ yếu gây ngủ, làm mất tri giác rất nhanh và ngắn, song song với tốc độ tiêm. Tỉnh rất nhanh và chất lƣợng tốt, 4 phút sau khi tiêm nhắc lại, 20 phút sau khi truyền liên tục. Sau khi tiêm tĩnh mạch 2mg/kg và tiếp theo truyền liên tục tĩnh mạch 150 µg/kg/phút, thuốc làm giảm áp lực trong sọ, giảm lƣu lƣợng máu não và áp lực tƣới máu não. Tuy nhiên vẫn duy trì đƣợc sự điều chỉnh tự động lƣu lƣợng máu não theo sự thay đổi của huyết áp động mạch và đáp ứng vận mạch khi thay đổi áp lực riêng phần của CO2 trong máu động mạch (PaCO2). Propofol làm giảm áp lực dịch não tuỷ và áp lực nội nhãn. Với liều an thần propofol có tác dụng kích thích trên điện não, đặc biệt là sóng beta, nhƣng với liều gây mê làm tăng hoạt động của các sóng chậm delta. Ức chế mạnh điện não xảy ra khi dùng liều cao. Propofol hầu nhƣ không có tác dụng giảm đau. Adrian W.G. và cộng sự gây nhồi máu não ở chuột rồi truyền propofol trong 4 giờ sau đó đã làm giảm kích thƣớc nhồi máu não so với nhóm dùng nhũ tƣơng lipid. Tác dụng này có hiệu quả khi propofol đƣợc truyền ngay hoặc 1 giờ sau nhồi máu [15]. 1.3.4.2. Tác dụng trên hệ tim mạch Trên ngƣời, khởi mê bằng propofol liều 2mg/kg luôn gây ra giảm huyết áp động mạch trung bình vào khoảng 20-30% [34], [35], [83]. Việc gây giảm huyết áp động mạch nặng khi truyền propofol là do thuốc vừa có tác dụng ức chế co bóp cơ tim, vừa tác dụng trực tiếp trên trƣơng lực mạch máu cả động và tĩnh mạch. Giảm huyết áp tâm thu lớn hơn huyết áp tâm trƣơng. Sự phục hồi lại của huyết áp động mạch phụ thuộc theo từng cá thể và theo tuổi. Dƣới 60 tuổi, huyết áp động mạch giảm dƣới 20 mmHg trong 58% số trƣờng hợp và trên 40 mmHg trong 4%. Trên 60 tuổi giảm 20 mmHg trong 20% và 40 mmHg với 39% tổng số ca bệnh. Do vậy, sau 60 tuổi phải giảm liều thuốc. Propofol gây giảm huyết áp khi khởi mê nhƣng không xatr ra khi tiêm nhắc lại.
29 Hug CC và cộng sự [53] nghiên cứu trên 25 000 bệnh nhân cho thấy 15,7% huyết áp giảm dƣới 90 mmHg, 77% xảy ra 10 phút sau khởi mê. Nhịp tim có xu thế giảm khi sử dụng propofol mặc dù thuốc không làm thay đổi tính nhạy cảm của các ổ cảm thụ với phản xạ áp lực, vẫn gây ra một sự điều chỉnh lại phản xạ áp lực dẫn đến giảm nhịp tim so với tần số tƣơng ứng với mức huyết áp động mạch ở ngƣời tỉnh. Đôi khi gây ra nhịp chậm xoang trên ngƣời lớn tuổi. Cũng theo Hug CC. và cộng sự, nhịp tim < 50 lần/phút xuất hiện khoảng 4,8% trong vòng 10 phút sau khởi mê. Thuốc gây ức chế cơ tim vừa phải. Giảm sức cản thành mạch ngoại vi, thƣờng giảm từ 6 đến 20%. Giảm vừa phải lƣu lƣợng tim, giảm lƣu lƣợng mạch vành và tiêu thụ oxy cơ tim giảm. Không có bằng chứng về thiếu máu cục bộ cơ tim trong mổ đƣợc chỉ ra trên điện tâm đồ và catheter động mạch phổi [67], [94], [126]. Propofol ít làm ảnh hƣởng tới huyết động trong thủ thuật đặt ống nội khí quản cũng nhƣ sự nhạy cảm của bệnh mạch vành. Propofol cũng làm giảm đáp ứng tăng huyết áp trong các trƣờng hợp đặt nội khí quản, mask thanh quản, nội soi phế quản, nếu có phối hợp với nhóm opioid thì có tác dụng tốt hơn. Trên thực tế, tác dụng giãn mạch và hậu quả của nó sẽ rõ rệt ở ngƣời thiếu khối lƣợng tuần hoàn, ngƣời già, ngƣời suy thận hoặc suy chức năng thất trái, cho nên phải tránh sử dụng thuốc trên bệnh nhân thiếu thể tích tuần hoàn. Trong nghiên cứu thực nghiệm gây mô hình nhồi máu cơ tim trên chó, Murry và cộng sự chỉ ra rằng propofol có tác dụng làm giảm diện tích nhồi máu, giảm rối loạn chức năng cơ tim sau nhồi máu, giảm rối loạn nhịp tim [86]. Propofol làm tăng khả năng chịu đựng nhồi máu cơ tim ở chuột có số năm tuổi trung bình chủ yếu bằng cách ức chế peroxyt hóa lipid đồng thời có tác dụng bảo vệ tim chuột khi bị gây thiếu máu-tái tƣới máu [135]. Sử dụng propofol trong quá trình chạy tim phổi nhân tạo cũng đã đƣợc chứng minh là có tác dụng bảo vệ cơ tim khỏi tổn thƣơng thiếu máu trên mô hình thực nghiệm. Vì vậy, propofol có thể là một biện pháp hỗ trợ hữu ích cho các phƣơng thức làm ngừng tim cũng nhƣ trở thành thuốc gây mê thích hợp cho phẫu thuật tim [71].
30 1.3.4.3. Tác dụng trên hô hấp Propofol gây ức chế hô hấp, làm giảm tần số thở và thể tích khí lƣu thông [95]. Ngừng thở xảy ra trung bình trong 50% số trƣờng hợp (tỷ lệ dao động 25% đến 100%). Thời gian ngừng thở trên 30 giây sau khởi mê đƣợc ghi nhận từ 13% đến 83% số bệnh nhân [49], [50], [90]. Ngừng thở thƣờng gặp hơn khi khởi mê có kết hợp với thuốc họ morphin và suy thở cũng kéo dài hơn. Ngừng thở do propofol gặp nhiều hơn so với một số thuốc mê toàn thân khác (methohexital, thiopental). So sánh với thiopental liều 4mg/kg, propofol liều 2,5 mg/kg gây ức chế hô hấp kéo dài hơn và có thể còn dai dẳng ngay cả khi có vẻ đã hồi tỉnh hoàn toàn. Trong một nghiên cứu cho thấy: propofol ngừng thở trên 45 giây trong 40% trƣờng hợp. Ngƣợc lại, với thiopental là 15%. Propofol còn làm giảm Vt kéo dài. Thuốc không có tác dụng trên trƣơng lực phế quản và không làm co thắt phế quản do ít giải phóng histamin, đồng thời làm giảm tính kích thích của thanh quản. Việc đặt mask thanh quản cũng dễ dàng hơn. Propofol cho phép đặt ống nội khí quản mà không cần thuốc giãn cơ. Propofol không làm ảnh hƣởng tới phản xạ co mạch máu phổi do thiếu oxy nhƣng làm giảm trƣơng lực mạch máu phổi và mạch máu chung của cơ thể. Propofol làm giảm tổn thƣơng phổi cấp trong nhiễm nội độc tố trong máu [136] và làm giảm tổn thƣơng tế bào nội mô, giảm tách enzyme chuyển angiotensin khỏi màng bào tƣơng và giảm phù phổi [128]. 1.3.4.4. Các tác dụng khác - Có thể gây đau chỗ tiêm, đặc biệt khi tiêm nhanh và vào các tĩnh mạch nhỏ. Khi tiêm fentanyl trƣớc, cảm giác đau giảm đi 2 đến 3 lần. Phối hợp với xylocain 0,1 mg/kg, làm giảm đáng kể tỷ lệ đau nơi tiêm. Hiện nay đã có sản phẩm propofol lipuro 1% có tác dụng hạn chế đau tại chỗ tiêm.
31 - Tác dụng giải phóng histamin rất yếu. - Propofol không độc đối với gan, không gây tăng ure và creatinin máu, không gây ra rối loạn đông máu hoặc rối loạn tiêu sợi huyết. - Giảm tổng hợp cortisol không đáng kể, kém thiopental, đặc biệt kém hơn hẳn etomidat. - Theo Inada và cộng sự [56] propofol làm giảm những đáp ứng miễn dịch có hại do stress phẫu thuật tốt hơn isoflurane, có thể thích hợp hơn ở những bệnh nhân có bất thƣờng tế bào lympho. - Propfol không gây sốt cao ác tính. - Propofol không làm thay đổi lƣu thông ruột, làm giảm tổn thƣơng niêm mạc ruột trong thử nghiệm nhồi máu ruột-tái tƣới máu ở chuột [65]. Theo Sebel và cộng sự thuốc có tác dụng chống nôn và buồn nôn. Rất hiếm gặp các biến chứng nhƣ nấc, tăng trƣơng lực cơ và run rẩy [106]. Propofol ít gây run sau mổ hơn so với thiopental [32]. Năm 2006, Corbett và cộng sự báo cáo về hội chứng PRIS (propofol infusion syndrome). Đây là một phản ứng có hại của thuốc liên quan tới dùng propofol liều cao (> 4 mg/kg/h hoặc > 67 μg/kg/phút) và kéo dài trên 48 giờ. Hội chứng gồm có: rối loạn chuyển hóa acid nặng, tiêu cơ vân, tăng kali máu, tăng lipid máu, suy thận, gan to, và trụy tim mạch Vấn đề này đang đƣợc nghiên cứu thêm [37]. 1.3.5. Sử dụng lâm sàng Propofol đƣợc sử dụng rộng rãi trong nhiều phẫu thuật khác nhau: phẫu thuật thần kinh, sản khoa, tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu và gây mê ngoại trú 1.3.5.1. Chỉ định 1, Gây mê cho bệnh nhân ngoại trú. 2, Khởi mê và duy trì mê trong các phẫu thuật.
32 3, An thần trong gây tê vùng: tê tuỷ sống, tê ngoài màng cứng, tê tại chỗ, đám rối thần kinh (chú ý cần phải giảm liều). 4, An thần trong hồi sức. 1.3.5.2. Chống chỉ định Tuyệt đối: - Thiếu phƣơng tiện hồi sức Tương đối: - Động kinh chƣa ổn định. - Phụ nữ có thai, trẻ em dƣới 3 tuổi. - Thận trọng với những bệnh nhân có rối loạn lipid vì propofol là dung dịch lipid tự nhiên. 1.3.5.3. Liều lượng Sau tiêm tĩnh mạch: thời gian chờ tác dụng 30-40 giây, thời gian tác dụng 5-10 phút. Gây mê: Liều khởi mê: Ngƣời lớn: 2 – 2,5 mg/kg tĩnh mạch (trong 30 giây). Trẻ em: 2,5 – 3 mg/kg tĩnh mạch (trong 20 - 30 giây) Liều duy trì: Sau khởi mê, thông thƣờng propofol đƣợc truyền liên tục bằng bơm tiêm điện để duy trì mê. Ngƣời lớn: liều 4 - 12 giờ mg/kg/giờ. Trẻ em: 9 - 15 mg/kg/giờ, và giảm dần theo thời gian. Nếu không có bơm tiêm điện có thể tiêm từng liều 25-50mg nhắc lại mỗi khi cần, nhƣng cách cho thuốc nhƣ vậy khó đảm bảo sự ổn định trong mổ và không đƣợc khuyến cáo sử dụng thƣờng quy. Cần giảm liều với những BN ≥ 55 tuổi. Một số công thức truyền liều chỉnh tay cho propofol đã đƣợc áp dụng nhƣ sau:
33 - Sau liều khởi mê, duy trì tốc độ 100-200μg/kg/phút theo yêu cầu và đáp ứng với các kích thích trong phẫu thuật [98]. - Gill và cộng sự [100] truyền tốc độ 600 ml/h để khởi mê, sau đó duy trì truyền liên tục tốc độ không đổi 6 mg/kg/h hoặc truyền theo kiểu bậc thang 10 mg/kg/h trong 10 phút, 8 mg/kg/h trong 10 phút tiếp theo, sau đó là 6 mg/kg/h. Trong quá trình duy trì mê có thể bổ xung mỗi lần 20 mg propofol để đạt độ mê cần thiết. Với kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích khuyến cáo nhƣ sau [19]: Bệnh nhân 55 tuổi và tình trạng ASA III-IV. An thần hoàn toàn 100 - 200 g/kg/phút An thần trong hồi sức 1 - 2 mg/kg/giờ, bơm tiêm điện Cần giảm liều trong các bệnh nhân có suy gan, suy thận và cao tuổi. Thận trọng trên những bệnh nhân suy thở, suy tim và những bệnh nhân thiếu thể tích tuần hoàn. Giảm liều khi phối hợp với các thuốc họ morphin. 1.4. GÂY MÊ TRONG PHẪU THUẬT BỤNG 1.4.1. Tiền mê Tiền mê trong phẫu thuật bụng có ý nghĩa rất lớn, giúp cho bệnh nhân đỡ lo lắng, hồi hộp trƣớc phẫu thuật, giảm tiết dịch vị, giảm các phản xạ bất lợi và giảm bớt tác dụng phụ của thuốc gây mê. Lựa chọn thuốc tiền mê: không nên dùng morphin vì giảm nhu động ruột, tăng áp lực ổ bụng, gây nôn và co thắt cơ trơn thanh, khí phế quản. Các thuốc hủy phó giao cảm nhƣ atropine, scopolamin đóng vai trò quan trọng. Đề phòng nôn có thể dùng chlopromazin, phenergan, primperan.
34 1.4.2. Khởi mê Khởi mê bằng một thuốc ngủ có tác dụng nhanh với thuốc giãn cơ khử cực hay không khử cực. Đặt NKQ hay mask thanh quản để bảo đảm đƣờng thở và duy trì thông khí điều khiển. Nếu mổ kéo dài cần theo dõi liên tục các khí trong máu và đo EtCO2. 1.4.3. Duy trì mê - Duy trì mê bằng các thuốc mê tĩnh mạch hoặc hô hấp tùy điều kiện. Không nên dùng N2O nồng độ cao khi mổ tắc ruột cao vì nó làm căng và trƣớng khí trong lòng ruột (nên dùng nồng độ < 60%). - Giảm đau tốt, ức chế các phản xạ thần kinh thực vật để tránh các biến đổi về tuần hoàn, hô hấp, nhất là các phản xạ phó giao cảm. Cắt phản xạ thần kinh phế vị (dây X): Dùng atropine, giảm bài tiết dịch tiêu hoá. - Bảo đảm giãn cơ tốt để thăm dò, bộc lộ các tạng, nhất là các tạng ở sâu nhƣ mặt trên gan, lách, thực quản, tuyến tiền liệt. Điều chỉnh độ giãn cơ căn cứ vào mornitor TOF là tốt nhất. - Tránh trào ngƣợc dịch dạ dày: Trƣờng hợp mổ theo chƣơng trình, dặn bệnh nhân nhịn ăn uống đủ thời gian, đặt sonde dạ dày hút dịch, dùng các thuốc ức chế tiết acid làm tăng độ pH của dịch dạ dày. Khi mổ cấp cứu cần lựa chọn kỹ thuật đặt NKQ với dạ dày đầy - Điều chỉnh nƣớc - điện giải: Bù lại lƣợng nƣớc mất do bốc hơi, chảy dịch tiêu hoá, tắc ruột Bổ xung điện giải theo nhu cầu hàng ngày và điều chỉnh theo kết quả xét nghiệm. - Ƣớc lƣợng, bù máu mất: Rất khó ƣớc lƣợng máu mất một cách chính xác. Dự trù máu nếu cần thiết. Áp dụng kỹ thuật truyền máu tự thân có chƣơng trình hoặc pha loãng máu đẳng thể tích nếu thấy cần thiết. - Tránh co thắt các cơ trơn đƣờng tiêu hoá, tiết niệu: Cắt các phản xạ bằng thuốc tiền mê, sử dụng thuốc hợp lý, mê đủ sâu, giãn cơ đầy đủ.
35 - Chống nhiễm khuẩn: Dự phòng kháng sinh, điều trị nhiễm khuẩn đặc hiệu theo kháng sinh đồ. - Cắt phản xạ thần kinh phế vị (dây X): dùng atropin, giảm tiết dịch tiêu hóa. - Chống mất nhiệt, đặc biệt mùa rét. Mất nhiệt là do mổ lâu, bộc lộ bụng rộng trong điều kiện nhiệt độ phòng, truyền nhiều máu, dịch. Để chống mất nhiệt cần sƣởi ấm máu, dịch trƣớc truyền, ủ ấm hoặc sƣởi cho bệnh nhân. - Tƣ thế đặc biệt: Các chỗ tỳ đè dễ gây thiếu máu, tổn thƣơng thần kinh. Ví dụ, khi nằm nghiêng dễ gây tổn thƣơng đám rối thần kinh cánh tay, cần cố định và đặt đệm chống tì đè.
36 Chƣơng 2 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu đƣợc tiến hành trên bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật mở vùng bụng theo kế hoạch, đƣợc gây mê bằng thuốc mê tĩnh mạch propofol kết hợp với các thuốc giảm đau, giãn cơ, có đặt nội khí quản và thông khí nhân tạo tại Bệnh viện 354, từ tháng 10 năm 2007 đến tháng 10 năm 2011. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Các BN đƣợc phẫu thuật mổ mở vùng bụng gồm: cắt đoạn dạ dày, cắt đại tràng, sỏi đƣờng mật trong và ngoài gan. - Tuổi từ 16 - 65. - Sức khoẻ trƣớc mổ xếp loại ASA I – II, theo tiêu chuẩn Hội Gây mê Hoa Kỳ (American Society of Anesthesiologists). - BN hoặc ngƣời thân ký bản cam kết hoàn toàn tự nguyện tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Tình trạng trƣớc mổ ASA III trở lên. - Phẫu thuật nội soi ổ bụng. - Các BN có bệnh tim mạch nhƣ tim bẩm sinh, bệnh van tim. Các bệnh mạch vành có biểu hiện thiếu máu cơ tim trên lâm sàng và điện tâm đồ. Các bệnh rối loạn dẫn truyền thần kinh tim nhƣ block nhĩ thất, suy nút xoang, ngoại tâm thu thất, ngoại tâm thu nhĩ v.v. - Các BN mắc các bệnh hô hấp cấp tính hay mạn tính gây ảnh hƣởng đến chức năng hô hấp nhƣ hen phế quản, viêm phế quản mạn, giãn phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), tâm phế mạn
37 - Các BN tăng huyết áp có mức huyết áp tâm thu > 160 mmHg và chƣa đƣợc điều trị nội khoa hệ thống. - Các BN có tăng áp lực nội sọ, tăng nhãn áp. - Tiền sử dị ứng với propofol. - Tiền sử bệnh tâm thần hay nghiện rƣợu. - Dƣ cân và béo phì (chỉ số khối BMI > 25). 2.1.3. Tiêu chuẩn đƣa ra khỏi nghiên cứu - Các BN đặt NKQ khó. - Các BN trong mổ có chảy máu nhiều gây thay đổi huyết động mạnh, phải truyền ≥ 250 ml máu hoặc các sản phẩm từ máu. - Các BN có biến chứng do gây mê hoặc phẫu thuật và diễn biến nặng trong mổ, cần phải hồi sức tích cực sau mổ. - Thời gian mổ < 60 phút. - Bệnh nhân hoặc ngƣời thân của họ xin rút ra khỏi nghiên cứu. 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu - Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, có đối chứng. 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu - Cỡ mẫu nghiên cứu đƣợc tính theo công thức: p(1-p) n = d2 Trong đó: n: Số đối tƣợng cần nghiên cứu p: Kết quả của nghiên cứu trƣớc. d: Sai số tuyệt đối, ƣớc tính là 10%. Z1- /2 = 1,96 (tra bảng tính sẵn với độ tin cậy 95%)
38 Nghiên cứu của Tzaba [124] khi khởi mê kiểm soát nồng độ đích với liều propofol đầu tiên 4 µg/ml có kết hợp tiền mê bằng midazolam tỷ lệ đặt NKQ tốt là 87%, nên chọn p = 0,87. Thay các giá trị vào ta có: 0,87(1-0,87) n = 1,962 = 44 = 44 0,12 Nhƣ vậy, mỗi nhóm nghiên cứu cần có tối thiểu 44 BN. Các BN đƣợc chia thành hai nhóm: - Nhóm 1: sử dụng propofol có kiểm soát nồng độ đích (n = 65). - Nhóm 2: sử dụng propofol không kiểm soát nồng độ đích (n = 65). 2.2.3. Các tiêu chí nghiên cứu 2.2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân và phẫu thuật - Tuổi, giới, chiều cao và cân nặng, BMI. - Tỷ lệ các loại phẫu thuật. - Thời gian phẫu thuật, thời gian mê. - Thuốc dùng phối hợp, lƣợng dịch truyền trong mổ. 2.2.3.2. So sánh hiệu quả gây mê giữa hai phương pháp (Mục tiêu 1) Xác định và so sánh các chỉ tiêu về thời gian: - Thời gian mất ý thức - Thời gian đủ điều kiện đặt NKQ - Thời gian tỉnh - Thời gian đủ điều kiện rút NKQ - Thời gian lƣu hồi tỉnh - Thời gian tỉnh ƣớc tính trên máy của nhóm kiểm soát nồng độ đích
39 Xác định và so sánh lượng propofol tiêu thụ của hai nhóm - Tổng liều propofol khởi mê (đơn vị tính: mg) - Liều khởi mê trung bình (đơn vị tính: mg/kg) - Tổng lƣợng propofol tiêu thụ (tính bằng mg) - Lƣợng propofol sử dụng trung bình (đơn vị tính: mg/kg/h). Đánh giá khả năng duy trì mê của hai nhóm - Điểm PRST tại một số thời điểm nghiên cứu. - Tần suất xuất hiện dấu hiệu tỉnh trong mổ (PRST ≥ 3). - Tần suất điều chỉnh tăng hoặc giảm độ mê (Đơn vị tính lần/giờ) dựa vào mức mê của Ausems và cộng sự. Các tác dụng không mong muốn - Gồm có buồn nôn, nôn, rét run, ảo giác Đánh giá nhớ, biết trong mổ - Dựa vào hỏi cảm giác chủ quan của bệnh nhân sau gây mê: có nhớ, biết hay ngủ mơ trong mổ hay không? 2.2.3.3. So sánh sự thay đổi huyết động và hô hấp (mục tiêu 2)  Ảnh hưởng huyết động: - Đánh giá và so sánh sự thay đổi nhịp tim, HATB tại một số thời điểm nghiên cứu. - So sánh số BN có giảm HATB, nhịp chậm sau khởi mê giữa hai nhóm. - So sánh mức thay đổi HATB nhiều nhất đƣợc ghi nhận trong quá trình mê, gồm cả tăng nhiều nhất, giảm nhiều nhất tính theo phần trăm so với HATB nền.  Ảnh hưởng hô hấp: - So sánh tỷ lệ BN ho, co thắt thanh quản, thay đổi SpO2.
40 Các số liệu trong nghiên cứu đƣợc lấy tại một số thời điểm nhƣ sau: + T0: Trƣớc khởi mê + T1: Trƣớc đặt NKQ + T2: Sau đặt NKQ 2 phút. + T3: Trƣớc rạch da + T4: Sau rạch da + T5: Trƣớc đóng da + T6: Khi BN tỉnh, hồi phục phản xạ mi mắt. + T7: Trƣớc rút NKQ + T8: Sau rút NKQ 2 phút 2.2.3.4. Xác định nồng độ đích (Ce – effect-site concentration) của propofol (mục tiêu 3) Xác định nồng độ đích của propofol ở các bệnh nhân của nhóm 1: - Khi BN mất ý thức - Khi đủ điều kiện đặt NKQ - Khi mở mắt và định hƣớng đúng (nhớ chính xác tuổi, nơi ở) - Nồng độ đích duy trì mê cao nhất và thấp nhất. 2.2.4. Các định nghĩa, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 2.2.4.1. Định nghĩa - Thời gian mất ý thức: tính từ khi bắt đầu truyền propofol tới khi BN mất ý thức đƣợc xác định bằng mất tiếp xúc với lời nói (đơn vị tính: giây) - Thời gian đủ điều kiện đặt NKQ: tính từ khi tiêm thuốc tới khi đủ các điều kiện đặt NKQ (đơn vị tính: giây). - Thời gian tỉnh: tính từ khi dừng thuốc mê propofol tới khi BN có thể mở mắt theo lệnh (đơn vị tính: phút).
41 - Thời gian rút NKQ: tính từ khi dừng thuốc tới khi đủ điều kiện rút NKQ (đơn vị tính: phút) - Thời gian lƣu hồi tỉnh: tính từ khi rút NKQ cho tới khi đạt từ 10/14 điểm theo thang điểm Aldrete sửa đổi (đơn vị tính: phút) - Nhịp tim chậm: Gọi là nhịp tim chậm nếu giảm 20% so với nhịp cơ bản trƣớc mổ của BN. Trong trƣờng hợp nhịp tim 20% so với HATB nền của BN. Nếu HATB giảm > 30% thì sử dụng ephedrin với liều 5mg/lần, tiêm tĩnh mạch chậm để nâng huyết áp. Tiêm nhắc lại sau 2 phút nếu chƣa đạt hiệu quả mong muốn. - Cách tính mức tăng hoặc giảm HATB lớn nhất nhƣ sau: (đơn vị tính: %) – Δ = x 100% HATB tăng Δ = x 100% HATB giảm - Tƣơng tự nhƣ vậy, chúng tôi so sánh mức thay đổi nhịp tim nhiều nhất đƣợc ghi nhận trong quá trình mê, gồm cả tăng nhiều nhất, giảm nhiều nhất tính theo phần trăm so với nhịp cơ bản trƣớc mê. Cách tính nhƣ sau: (đơn vị tính: %) Δ = x 100% Nhịp tim tăng Δ = x 100% Nhịp tim giảm
42 2.2.4.2. Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu . Tiêu chuẩn phân loại sức khỏe: Theo phân loại của Hiệp hội các nhà gây mê Mỹ (American Society of Anesthesiologists): ASA 1: Bệnh nhân khỏe mạnh bình thƣờng. ASA 2: Bệnh nhân có bệnh toàn thân nhẹ. ASA 3: Bệnh nhân có bệnh toàn thân nặng. ASA 4: Bệnh nhân có bệnh toàn thân nặng đe dọa tính mạng. ASA 5: Bệnh nhân trong tình trạng nguy kịch sẽ tử vong nếu không phẫu thuật. ASA 6: Bệnh nhân mất não mà các cơ quan đƣợc lấy với mục đích hiến, tặng. . Đánh giá mức độ an thần: Theo thang điểm OAA/S sửa đổi (Modified Observer‟s Assessment of Alertness/Sedation Scale- MOAA/S) [22] Bảng 2.1. Thang điểm OAA/S sửa đổi Điểm Sự đáp ứng 5 Đáp ứng dễ dàng khi gọi tên với giọng bình thƣờng 4 Đáp ứng thờ ơ khi gọi tên với giọng bình thƣờng 3 Chỉ đáp ứng khi tên đƣợc gọi to hoặc nhắc lại 2 Chỉ đáp ứng sau khi vỗ hoặc lay gọi 1 Chỉ đáp ứng với đau sau khi véo cơ bậc thang 0 Không đáp ứng khi véo cơ thang
43 . Đánh giá độ mê theo Ausems và cộng sự [21]: Bảng 2.2. Mức độ mê trên lâm sàng theo Ausems Mê chƣa đủ sâu Mê quá sâu - HATB tăng hơn 15 mmHg so với mức cơ bản. - HATB 90 nhịp/phút mà không có thiếu - Nhịp tim HA nền + 30 2 Nhịp cơ sở + 30 2 Không có 0 Mồ hôi Da ẩm 1 (Sweating) Nhìn thấy giọt mồ hôi 2 Không có khi mở mắt 0 Nƣớc mắt Nhiều nƣớc mắt khi mở 1 (Tears) Nƣớc mắt chảy khi nhắm 2 Đánh giá điểm PRTS cứ 5 phút/lần. Khi PRST ≥ 3 đƣợc coi là tỉnh.
44 . Tiêu chuẩn rời phòng hồi tỉnh Dựa vào thang điểm Aldrete sửa đổi [132] Bảng 2.4. Thang điểm Aldrete sửa đổi Dấu hiệu Mức độ Điểm Cả 4 chi 2 Cử động Chỉ 2 chi 1 (Tự làm theo lệnh) Không cử động 0 Thở sâu, có thể ho khạc 2 Hô hấp Thở nông, khó thở 1 Ngừng thở 0 Huyết áp động mạch 20 mmHg 2 (So sánh chênh lệch với 20 - 50mmHg 1 trƣớc mổ) 50mmHg 0 Tỉnh 2 Ý thức Tỉnh khi gọi 1 Không đáp ứng 0 >90% khi thở không khí phòng 2 Tình trạng về bão hoà oxy Cần phải thở oxy qua mũi 1 <90% mặc dù có oxy qua mũi 0 Không đau, hoặc đau nhẹ. 2 Đau sau mổ Đau ở mức độ trung bình. 1 Đau nhiều dai dẳng 0 Không nôn, không buồn nôn 2 Mức độ nôn và buồn nôn Nôn thoáng qua hoặc nôn khan 1 sau mổ Nôn và buồn nôn dai dẳng. 0 Điều kiện để chuyển bệnh nhân khỏi hồi tỉnh là đạt từ 10-14 điểm.
45 . Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS: Sử dụng thang đo độ đau Visual Analogue Scale (VAS) [26] để đánh giá mức độ đau sau mổ. Tổng số điểm 10, nếu kết quả trên thƣớc VAS cho biết: + 7 điểm : Đau nhiều. . Đánh giá nhớ, biết trong mổ Bằng một số câu hỏi của Abouleish và Taylor (Sửa đổi các câu hỏi của Brice và cộng sự) [13], [28]. 1, Ông (bà) nhớ điều gì trong mổ không? 2, Ông (bà) có ngủ mơ trong mổ không? 2.2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu - Hệ thống TCI-I ( Hãng Veryak, Trung Quốc): có khả năng giúp gây mê kiểm soát nồng độ đích với propofol, sử dụng phần mềm điều khiển với mô hình dƣợc động học của Marsh. Hệ thống này có thể sử dụng với các bơm tiêm dung tích khác nhau, không có chíp nhận dạng nguồn gốc và nồng độ thuốc. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng loại bơm tiêm dung tích 20ml, phù hợp với dạng trình bày thông dụng của thuốc propofol sẵn có trên thị trƣờng Việt Nam. Nối máy với nguồn điện hoặc sử dụng pin sạc kèm theo máy. - Bơm tiêm điện Terumo, kiểu TE-331 (Nhật Bản). Sử dụng nguồn điện ngoài hoặc pin sạc kèm theo máy. Sử dụng bơm tiêm chứa thuốc cùng loại với hệ thống TCI-I nhƣ trên. - Máy gây mê Fabius GS (Hãng Drager - Đức) (Ảnh 2.3): có sử dụng sodalime để hấp thu CO2, thay soda mới nếu trên 2/3 số lƣợng đã đổi màu. Nối máy với nguồn điện xoay chiều 220V, nguồn oxy và khí nén. Bật máy để chạy chƣơng trình tự kiểm tra, sau đó hiệu chuẩn cảm biến dòng (flow sensor)
46 và cảm biến oxy (oxygen sensor), kiểm tra độ rò rỉ (leak test), nếu < 150ml/phút là đạt yêu cầu. - Máy đo độ giãn cơ TOF-GUARD (Ảnh 2.4). Kiểm tra nguồn điện, các điện cực. - Máy theo dõi bệnh nhân Life Scope I cho phép đo các thông số: nhịp tim, huyết áp tối đa, huyết áp tối thiểu, huyết áp trung bình, nhiệt độ, SpO2, PEtCO2 (Ảnh 2.5). - Ống nội khí quản các cỡ, đèn soi thanh quản, mask, ambu - Thang điểm nhìn (visual anlogue scale) gọi tắt là thƣớc VAS. - Thuốc chủ yếu: Propofol (Diprivan) 1%, ống 20 ml – 200mg (AstraZeneca) Fentanyl 0,5 mg, ống 10 ml (Ba Lan) Esmeron 50mg, ống 5 ml (Organon - MDS) Midazolam 5mg, ống 1ml. Và các thuốc hồi sức, dịch truyền cần thiết khác.
47 Ảnh 2.1: Hệ thống TCI-I. (Ảnh chụp tại Bệnh viện 354, tháng 1 năm 2010) Ảnh 2.2. Bơm tiêm điện Terumo TE – 331 (Ảnh chụp tại Bệnh viện 354, tháng 1 năm 2010)
48 Ảnh 2.3: Máy gây mê Fabius GS (Ảnh chụp tại Bệnh viện 354, tháng 1 năm 2010)
49 Ảnh 2.4: Máy đo độ giãn cơ TOF - GUARD (Ảnh chụp tại Bệnh viện 354, tháng 1 năm 2010) Ảnh 2.5: Máy theo dõi Life scope I (Ảnh chụp tại Bệnh viện 354, tháng 1 năm 2010)
50 2.2.6. Quy trình nghiên cứu 2.2.6.1. Chuẩn bị bệnh nhân trước mổ - Khám những BN có chỉ định mổ vùng bụng theo kế hoạch vào ngày trƣớc mổ: đo chiều cao, cân nặng, đánh giá tình trạng chung của BN. - Kiểm tra kết quả các xét nghiệm máu, chức năng tim mạch, chức năng gan, chức năng thận. - Giải thích kỹ cho bệnh nhân, ngƣời thân về phƣơng pháp gây mê. Bệnh nhân hoặc ngƣời thân ký giấy tự nguyện tham gia nghiên cứu. - Hƣớng dẫn BN sử dụng thang đo độ đau và các câu hỏi sẽ đƣợc phỏng vấn sau mổ. - Loại những BN không đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. - Dùng thuốc an thần vào buổi tối cho những BN quá lo lắng: Seduxen 5 mg x 1 viên, uống lúc 21 giờ. 2.2.6.2. Chuẩn bị bệnh nhân tại phòng mổ - Lập một đƣờng truyền tĩnh mạch ngoại vi bằng kim luồn cỡ 18G - 20G, truyền tĩnh mạch bằng dung dịch ringer lactat với liều từ 8 đến 10 ml/kg/giờ x số giờ nhịn trƣớc mổ. - Lập một đƣờng truyền khác dành riêng cho propofol, khác bên hoặc xa với đƣờng truyền thứ nhất sao cho khoảng chết tối thiểu để hạn chế ảnh hƣởng tới sự phân bố của thuốc [134]. - Lắp đặt monitor để theo dõi các thông số điện tim (ECG), độ bão hòa oxy máu ngoại vi (SpO2), áp lực CO2 cuối thì thở ra (PetCO2), huyết áp tâm thu, tâm trƣơng và huyết áp trung bình (HATB). Cài đặt chế độ đo huyết áp tự động 5 phút/lần. - Lắp đặt mornitor TOF-GUARD theo dõi độ giãn cơ của cơ khép ngón tay cái. - Cho BN thở oxy 2-3 lít/phút qua mask.
51 2.2.6.3. Trình tự tiến hành Tiền mê: Midazolam 0,05 mg/kg Fentanyl 2μg/kg (Tiêm tĩnh mạch chậm, nhƣ nhau ở cả hai nhóm) Khởi mê:  Nhóm 1: + Khởi động và chọn chế độ kiểm soát nồng độ đích là não (effect-site TCI) trên hệ thống TCI-I. Bác sĩ hoặc kỹ thuật viên gây mê nhập các dữ liệu chiều cao (cm), cân nặng (kg), tuổi (năm) của BN và chọn cài đặt nồng độ propofol đích não (Ce) ban đầu là 4 g/ml. Ngƣỡng thức tỉnh đƣợc đặt ở mức 1,00 g/ml. Xác nhận các thông số để máy tự tính toán và bắt đầu truyền propofol. Kiểm tra phản xạ mi mắt của BN liên tục để xác định thời điểm mất phản xạ mi mắt và ghi lại nồng độ đích não hiển thị trên thiết bị TCI tại thời điểm này. Tiếp tục truyền cho tới khi điểm an thần sửa đổi MOAAS = 0 thì kết thúc quá trình khởi mê và điều chỉnh hệ thống TCI duy trì nồng độ đích ở mức vừa xác định. Trƣờng hợp nếu Ce đã đạt mức 4 g/ml mà điểm MOAAS vẫn còn ≥ 1 thì tăng nồng độ đích từng mức 0,5 g/ml mỗi 2 phút cho đến khi đạt yêu cầu. Điểm MOAAS = 0 đƣợc xác định khi BN không còn đáp ứng với test véo cơ thang. Test véo cơ thang đƣợc tiến hành nhƣ sau: véo cả chiều dày của cơ thang và giữ trong thời gian từ 1 đến 2 giây. Không đáp ứng khi véo cơ thang đƣợc định nghĩa là không có đáp ứng cử động của ngón chân hoặc cử động của cơ thể [102]. + Khi bệnh nhân mất phản xạ mi mắt, bắt đầu tiêm giãn cơ esmeron với liều 0,6 mg/kg, úp mask bóp bóng với oxy 100%. Theo dõi chỉ số TOF.
52 Trƣờng hợp sau tiêm esmeron ít nhất 2 phút mà chỉ số TOF ≥ 2 thì tiêm bổ xung 10 - 15 mg. + Khi điểm MOAAS = 0 đồng thời chỉ số TOF ≤ 1 đáp ứng thì tiến hành đặt ống NKQ (đã đƣợc chọn trƣớc, có kích cỡ phù hợp với BN). Sau đó, bơm bóng chèn và cố định ống NKQ. Nối ống NKQ với máy mê kèm thở qua phin lọc khuẩn, duy trì thở máy kiểu kiểm soát thể tích (IPPV), vòng kín lƣu lƣợng thấp (low-flow), tổng lƣợng khí bù (total flow) = 1L/phút, tỷ lệ oxy khí thở vào (FiO2) = 50%, tần số (f) = 12 - 14 nhịp/phút, thể tích khí lƣu thông (Vt) = 8-10ml/kg, điều chỉnh các thông số để duy trì áp lực đƣờng thở trong khoảng 12-15cmH2O và PetCO2 trong khoảng 32-35 mmHg [2], [9].  Nhóm 2 + Truyền propofol tĩnh mạch ở chế độ bơm tiêm điện thƣờng với tốc độ 600 ml/h cho tới khi điểm an thần MOAAS = 0. Thời điểm bệnh nhân mất phản xạ mi mắt thì bắt đầu tiêm giãn cơ esmeron với liều 0,6 mg/kg, úp mask bóp bóng với oxy 100%. Theo dõi chỉ số TOF. Trƣờng hợp sau tiêm esmeron ít nhất 2 phút mà chỉ số TOF ≥ 2 thì tiêm bổ xung 10 -15 mg esmeron. + Nếu điểm MOAAS = 0, đồng thời chỉ số TOF ≤ 1 đáp ứng thì tiến hành đặt NKQ. Bơm bóng chèn và cố định ống. Nối NKQ với máy thở qua phin lọc khuẩn, duy trì thở máy kiểu kiểm soát thể tích (IPPV), các thông số máy thở cài đặt giống nhƣ nhóm 1. Duy trì mê: Điều chỉnh thuốc mê theo diễn biến lâm sàng của BN. Đánh giá mức mê theo phân loại của Ausems và cộng sự [21]: gồm mê chƣa đủ sâu và mê quá sâu. Sử dụng bảng điểm PRTS của Evans [61] để phát hiện tỉnh trong mổ. Cứ 5 phút đánh giá PRST một lần, nếu giá trị PRST ≥ 3 đƣợc coi là tỉnh trên lâm sàng. Mục tiêu duy trì mê là đảm bảo PRTS ≤ 2.
53  Với propofol  Nhóm 1: Sau khi đặt NKQ, đo HATB, nhịp tim, đánh giá điểm PRST, cứ 5 phút một lần để đánh giá độ mê. Nếu điểm PRST ≤ 2, huyết động ổn định thì không cần điều chỉnh độ mê. Nếu mê quá sâu hoặc mê nông, có các dấu hiệu của tỉnh trong mổ (điểm PRST ≥ 3) thì cần điều chỉnh độ mê. Nếu tỉnh hoặc mê nông thì điều chỉnh tăng, nếu mê quá sâu thì phải điều chỉnh giảm độ mê. Mỗi lần điều chỉnh nồng độ đích từng mức 0,2 µg/ml. Có thể chủ động điều chỉnh tăng nồng độ trƣớc các thì phẫu thuật có can thiệp mạnh, ngƣợc lại giảm nồng độ khi kích thích đã giảm bớt. Ví dụ: tăng độ mê trƣớc thì cắt cực trên dạ dày, nếu mê nông dễ gây nấc do kích thích cơ hoành. Hoặc là giảm độ mê trƣớc khi đóng cân cơ thành bụng. Sau 5 phút duy trì ở nồng độ đích mới, mà vẫn chƣa đạt hiệu quả mong muốn thì tiếp tục điều chỉnh nhƣ trên cho đến khi đạt yêu cầu.  Nhóm 2: Cũng dựa vào mức mê, điểm PRST nhƣ nhóm 1 để đánh giá và điều chỉnh độ mê. Ngay sau khởi mê và đặt NKQ, chuyển sang truyền duy trì với liều 6mg/kg/h, tiếp theo điều chỉnh tốc độ truyền propofol từ 4-12 mg/kg/h [98] theo đáp ứng lâm sàng của BN và diễn biến của phẫu thuật.  Với các thuốc phối hợp - Fentanyl: liều 1,0 đến 2,0 g/kg, theo diễn biến lâm sàng của bệnh nhân, hoặc 20-30 phút nhắc lại một lần. - Esmeron: điều chỉnh dựa vào chỉ số trên mornitor TOF-GUARD, tiêm nhắc lại 10-15mg mỗi lần, để duy trì dƣới 2 đáp ứng với kích thích chuỗi 4.
54 Thoát mê: - Ngừng bổ sung fentanyl và esmeron trƣớc kết thúc mổ khoảng 20 phút. - Ngừng truyền propofol khi bắt đầu đóng da. - Giải giãn cơ khi đủ các điều kiện sau: TOF có ≥ 2 đáp ứng và hồi phục ở T1 là 25%. Sử dụng thuốc neostigmin liều 40 - 50 µg/kg, kết hợp với atropin 15µg/kg [10]. - Rút nội khí quản khi điểm an thần MOAAS ≥ 4, thực hiện đúng theo lệnh, tự thở 12 - 25 lần phút, SpO2 ≥ 95% với FiO2 ≤ 40%, có phản xạ ho nuốt, chỉ số TOF ≥ 0,9 (đo ở cơ khép ngón tay cái). - Theo dõi BN 5 phút/lần cho tới khi đạt tối thiểu 10/14 điểm theo thang Aldrete sửa đổi để chuyển buồng bệnh điều trị.
55 Nhóm 1 Propofol đích: 4 μg/ml. Khi mất phản xạ mi mắt: esmeron 0,6 mg/kg. Đặt NKQ khi MOAAS = 0. TOF ≤ 1 Đánh giá độ mê, PRST Huyết áp Tần số mạch Duy trì PRST ≤ 2 Huyết động ổn định Đạt Không đạt Tăng NĐ đích 0,2 μg/ml mỗi 5 phút PRST ≥ 3 HA > HA nền + 15 Giảm NĐ đích 0,2 M > M nền + 15 μg/ml mỗi 5 phút Mê quá sâu HA < HA nền - 15 M < M nền - 15 Sơ đồ 2.1. Quy trình duy trì mê của nhóm 1
56 Nhóm 2 Truyền propofol 600 ml/h Khi mất phản xạ mi mắt: esmeron 0,6 mg/kg. Đặt NKQ khi MOAAS = 0, TOF ≤ 1 đáp ứng Đánh giá PRST Huyết áp Tần số mạch Duy trì PRST ≤ 2 Huyết động ổn định Đạt Không đạt Tăng tốc độ truyền PRST ≥ 3 HA > HA nền + 15 Giảm tốc độ truyền M > M nền + 15 Mê quá sâu HA < HA nền - 15 M < M nền - 15 Sơ đồ 2.2. Quy trình duy trì mê của nhóm 2
57 2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu Quá trình nghiên cứu tuân thủ theo các quy định trong Quy chế hoạt động của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học ban hành kèm theo quyết định số 5129/2002/QĐ - YT ngày 19/12/2002 của Bộ trƣởng Bộ Y tế. Những khía cạnh đạo đức chính liên quan đến quyền lợi của đối tƣợng nghiên cứu nhƣ sau: Lợi ích và nguy cơ đối với đối tượng nghiên cứu Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân có đủ các điều kiện theo tiêu chuẩn lựa chọn sẽ đƣợc tiến hành gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol có kiểm soát hay không kiểm soát nồng độ đích, kết hợp với thuốc giãn cơ, giảm đau, có đặt nội khí quản thông khí nhân tạo. Propofol là một thuốc mê tĩnh mạch có nhiều ƣu điểm và đã đƣợc sử dụng rộng rãi trong và ngoài nƣớc. Phƣơng pháp gây mê kiểm soát nồng độ đích với propofol ngày càng đƣợc áp dụng rộng rãi trong thực hành gây mê do hiệu quả và an toàn. Cam kết chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu: Bệnh nhân chỉ đƣợc thu nhận vào nghiên cứu khi đã ký cam kết vào Bản chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu. Tùy từng trƣờng hợp cụ thể, việc cam kết sẽ do bệnh nhân hoặc ngƣời nhà bệnh nhân thực hiện. Những bệnh nhân đƣợc lựa chọn theo các tiêu chuẩn của đối tƣợng nghiên cứu sẽ đƣợc thông báo về mục tiêu nghiên cứu, những lợi ích và nguy cơ khi tham gia nghiên cứu, quyền lợi và trách nhiệm của bệnh nhân nghiên cứu cũng nhƣ trách nhiệm của nghiên cứu viên. Khi bệnh nhân hoặc ngƣời thân của bệnh nhân hiểu rõ những nội dung trên đây và ký vào cam kết tình nguyện sẽ đƣợc thu nhận vào nghiên cứu. Bệnh nhân nghiên cứu hoặc ngƣời thân của họ có quyền từ chối tham gia hoặc rút lui ra khỏi nghiên cứu mà không bị phân biệt đối xử.
58 Sự bảo mật thông tin Những thông tin cá nhân của bệnh nhân thu thập đƣợc từ quá trình nghiên cứu đƣợc đảm bảo bí mật và chỉ phục vụ riêng cho nghiên cứu này. Tên và các thông tin cá nhân của bệnh nhân không đƣợc công bố trong kết quả nghiên cứu đƣợc đăng tải trên tạp chí khoa học, bài báo cáo Hội nghị khoa học 2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU Kết quả số liệu nghiên cứu đƣợc xử lý trên máy vi tính theo chƣơng trình SPSS 16.0. Kết quả các biến định lƣợng đƣợc trình bày dạng ̅ ± SD, (trung bình ± độ lệch chuẩn) và Min – Max (tối đa - tối thiểu). Sử dụng test-t để kiểm định sự khác biệt của hai nhóm với biến định lƣợng. Sử dụng test-t ghép cặp để so sánh sự khác biệt trung bình của biến định lƣợng trong hai thời điểm khác nhau của một nhóm. Sử dụng one sample t-test để so sánh một số trung bình với giá trị một mẫu cho trƣớc. Sử dụng test χ2 (khi bình phƣơng) để kiểm định mối liên quan của các biến định tính. Ngƣỡng có ý nghĩa thống kê đƣợc chọn với độ tin cậy 95%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
59 Chƣơng 3 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol trên 130 BN, gồm 65 BN ở nhóm 1 (có kiểm soát nồng độ đích) và 65 BN ở nhóm 2 (không kiểm soát nồng độ đích), các kết quả thu đƣợc nhƣ sau: 3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân Bảng 3.1. Tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI Nhóm 1 Nhóm 2 p (n= 65) (n= 65) ̅ ± SD 53,03 ± 10,10 52,05 ± 10,18 Tuổi (năm) > 0,05 Min – Max 20 – 65 25 - 65 Chiều cao ̅ ± SD 161,37 ± 6,65 162,25 ± 6,17 > 0,05 (cm) Min – Max 149 – 176 148 - 176 ̅ ± SD 51,46 ± 5,96 51,75 ± 6,38 Cân nặng (kg) > 0,05 Min – Max 42 – 68 41 - 66 ̅ ± SD 19,70 ± 1,32 19,59 ± 1,64 BMI (kg/m2) > 0,05 Min – Max 16,46 – 23,04 15,62 – 22,95 Nhận xét: - Các giá trị tuổi, chiều cao, cân nặng và BMI trung bình giữa hai nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Nhƣ vậy, có sự tƣơng đồng về các đặc điểm chung của hai nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu.
60 Bảng 3.2. Giới Nhóm 1 Nhóm 2 Giới p (n = 65) (n = 65) Nam 36 (55,4 %) 37 (56,9 %) > 0,05 Nữ 29 (44,6 %) 28 (43,1 %) Nhận xét: - Tỷ lệ nam và nữ giữa hai nhóm nghiên cứu khác nhau không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Tuy nhiên, xét riêng trong mỗi nhóm, tỷ lệ bệnh nhân nam nhiều hơn nữ. 3.1.2. Đặc điểm phẫu thuật Bảng 3.3. Loại phẫu thuật Nhóm 1 Nhóm 2 Loại phẫu thuật p (n = 65) (n = 65) Phẫu thuật dạ dày 24 (36,9 %) 22 (33,9 %) Phẫu thuật gan mật 15 (23,1 %) 19 (29,2 %) > 0,05 Phẫu thuật đại tràng 18 (27,7 %) 19 (29,2 %) Phẫu thuật tá tụy 8 (12,3 %) 5 (7,7 %) Nhận xét: - Tỷ lệ các loại phẫu thuật bụng trong hai nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Trong nghiên cứu này, phẫu thuật dạ dày chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả hai nhóm, sau đó là các phẫu thuật đại tràng và gan mật.
61 Bảng 3.4. Thời gian phẫu thuật và thời gian mê Nhóm Nhóm 1 Nhóm 2 p Thời gian (n = 65) (n= 65) Thời gian phẫu ̅ ± SD 127, 00 ± 31,57 130,85 ± 38,63 > 0,05 thuật (phút) Min - Max 65 - 195 65 - 230 Thời gian mê ̅ ± SD 151,03 ± 35,80 154,89 ± 42,58 > 0,05 (phút) Min - Max 78 - 231 77 - 267 Nhận xét: - Thời gian phẫu thuật và thời gian mê của các phẫu thuật vùng bụng thƣờng kéo dài do tính chất phức tạp của bệnh lý và kỹ thuật điều trị. -Thời gian phẫu thuật trung bình và thời gian mê của hai nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Bảng 3.5.Thuốc phối hợp, lượng dịch truyền trong mổ Thuốc, dịch truyền Nhóm 1 Nhóm 2 p trong mổ (n = 65) (n= 65) ̅ ± SD 516,77 ± 123,92 542,80 ± 147,31 Fentanyl (µg) > 0,05 Min - Max 250 - 870 250 - 850 Esmeron ̅ ± SD 103,69 ± 20,94 109,00 ± 21,90 > 0,05 (mg) Min - Max 60 -160 65 - 170 Dịch truyền ̅ ± SD 1402 ± 346 1435 ± 429 > 0,05 trong mổ (ml) Min - Max 750 - 2300 580 - 2380
62 Nhận xét: - Liều lƣợng các thuốc giãn cơ, giảm đau phối hợp và dịch truyền trung bình trong mổ giữa hai nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Bảng 3.6. Thuốc giải giãn cơ Nhóm 1 Nhóm 2 Thuốc p (n = 65) (n= 65) Số BN cần giải giãn cơ 44 (67,6%) 50 (76,9%) > 0,05 Neostigmin ̅ ± SD 2,30 ± 0,26 2,25 ± 0,23 > 0,05 (mg) Min - Max 1,89 – 3,00 1,8 – 2,5 Atropin ̅ ± SD 0,76 ± 0,08 0,78 ± 0,08 > 0,05 (mg) Min - Max 0,63 – 1,02 0,62 – 0,99 Nhận xét: - Tỷ lệ bệnh nhân cần giải giãn cơ khi hồi tỉnh là tƣơng đƣơng giữa hai nhóm, với p > 0,05. - Lƣợng neostigmin, atropin trung bình đã sử dụng để giải giãn cơ ở hai nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.
63 3.2. HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 3.2.1. Các chỉ tiêu về thời gian Bảng 3.7.Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê Nhóm Nhóm 1 Nhóm 2 p Thời gian (n = 65) (n= 65) ̅ ± SD 53,06 ± 4,83 47,20 ± 7,76 Mất ý thức (giây) < 0,001 Min- Max 46 - 68 34 - 60 Đủ điều kiện đặt ̅ ± SD 157,38 ± 3,27 131,38 ± 7,83 < 0,001 NKQ (giây) Min- Max 152 - 166 118 - 145 Thời gian đủ điều p < 0,001 kiệThờin đặ giant NKQ đặt NKQ p < 0,001 Thời gian mất ý thức (giây) 0 50 100 150 200 Nhóm 1 Nhóm 2 Biểu đồ 3.1. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê Nhận xét: - Khi khởi mê bằng propofol có kiểm soát nồng độ đích thì thời gian mất ý thức và thời gian đặt NKQ dài hơn so với khởi mê không kiểm soát nồng độ đích, với p < 0,001.
64 Bảng 3.8. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh Nhóm Nhóm 1 Nhóm 2 p Thời gian (n = 65) (n= 65) Thời gian tỉnh ̅ ± SD 17,35 ± 6,37 19,92 ± 4,68 < 0,05 (phút) Min – Max 6 – 33 11 - 34 Đủ điều kiện rút ̅ ± SD 24,02 ± 6,15 26,32 ± 5,17 < 0,05 NKQ (phút) Min – Max 13 - 39 17 - 42 Thời gian đạt từ ̅ ± SD 30,03 ± 6,61 33,22 ± 5,62 < 0,001 10 điểm Aldrete Min – Max 18 – 46 23 - 50 p <0,001 Thời gian đạt 10 điểm Aldrette p<0,05 Thời gian đủ điều Thời giankiện rút NKQ p<0,05 Thời gian tỉnh 0 5 10 15 20 25 30 35 Nhóm 1 Nhóm 2 Biểu đồ 3.2. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh
65 Nhận xét: - Mặc dù khi khởi mê, thời gian mất ý thức, thời gian đặt NKQ dài hơn, nhƣng thời gian tỉnh, thời gian rút NKQ trong giai đoạn hồi tỉnh của nhóm kiểm soát nồng độ đích đều ngắn hơn so với nhóm không kiểm soát nồng độ đích có ý nghĩa thống kê, với p 0,05 Min - Max 6 – 33 10 - 24 Nhận xét: Sự khác biệt giữa thời gian tỉnh và thời gian tỉnh ƣớc tính trên máy của nhóm 1 không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Nhƣ vậy, máy đã dự báo khá chính xác thời điểm BN sẽ tỉnh trở lại sau khi ngừng truyền thuốc mê.
66 3.2.2. Tiêu thụ propofol Bảng 3.10. Tiêu thụ propofol Nhóm 1 Nhóm 2 Tiêu thụ propofol p (n = 65) (n= 65) Tổng liều khởi mê ̅ ± SD 72,46 ± 8,57 113,08 ± 13,03 < 0,001 (mg) Min - Max 58,74 – 95,99 90 - 142 Liều khởi mê ̅ ± SD 1,40 ± 0,00 2,18 ± 0,08 < 0,001 trung bình (mg/kg) Min - Max 1,37 – 1,41 1,58 – 2,40 Tổng liều sử dụng ̅ ± SD 1167 ± 303 1039 ± 297 < 0,05 (mg) Min - Max 520 - 1960 460 - 1850 Liều trung bình ̅ ± SD 9,04 ± 0,29 7,28 ± 0,38 < 0,001 (mg/kg/h) Min - Max 8,78 – 11,38 6,95 – 9,00 Nhận xét: - Trong giai đoạn khởi mê: tổng liều và liều propofol khởi mê trung bình của nhóm có kiểm soát nồng độ đích thấp hơn nhóm không kiểm soát nồng độ đích, với p < 0,001. - Ngƣợc lại, tổng liều sử dụng (mg) của nhóm có kiểm soát nồng độ đích cao hơn so với nhóm không kiểm soát nồng độ đích có ý nghĩa thống kê, với p < 0,05. Và liều trung bình tính theo (mg/kg/h) của nhóm có kiểm soát nồng độ đích cao hơn so với nhóm không kiểm soát nồng độ đích có ý nghĩa thống kê, với p < 0,001.
67 3.2.3. Khả năng duy trì mê 3.2.3.1. Điều chỉnh độ mê trong mổ Bảng 3.11. Điểm PRST tại một số thời điểm Nhóm 1 Nhóm 2 Thời điểm p (n = 65) (n= 65) T1 0,11 ± 0,35 0,09 ± 0,29 > 0,05 T2 0,51 ± 0,83 0,46 ± 0,70 > 0,05 T3 0,49 ± 0,85 0,66 ± 0,96 > 0,05 T4 0,75 ± 1,07 0,58 ± 0,95 > 0,05 T5 0,58 ± 0,90 0,66 ± 0,94 > 0,05 2 1 Nhóm 1 Điểm Điểm PRST 0 Nhóm 2 T1 T2 T3 T4 T5 Thời điểm Biểu đồ 3.3. Điểm PRST tại một số thời điểm Nhận xét: - Tại các thời điểm lựa chọn trong nghiên cứu, điểm PRST đều 0,05.
68 Bảng 3.12. Dấu hiệu tỉnh trong mổ (khi PRST ≥ 3) Nhóm 1 Nhóm 2 PRST ≥ 3 trong mổ p (n = 65) (n = 65) Có (Số BN, %) 6 (9,2 %) 16 (24,6 %) < 0,05 Không (Số BN, %) 59 (90,8 %) 49 (75,4 %) Nhận xét: Tỷ lệ BN đƣợc ghi nhận có dấu hiệu tỉnh ở một số thời điểm trong mổ của nhóm không kiểm soát nồng độ đích cao hơn nhóm có kiểm soát nồng độ đích có ý nghĩa thống kê với, p < 0,05. Bảng 3.13. Số lần phải điều chỉnh tăng độ mê trong mổ Nhóm 1 Nhóm 2 Khoảng thời gian p (n = 65) (n = 65) Trong giờ đầu Số BN 65 65 < 0,001 (lần) ̅ ± SD 1,06 ± 0,76 0,34 ± 0,50 Trong giờ thứ 2 Số BN 65 65 < 0,05 (lần) ̅ ± SD 1,31 ± 0,66 1,62 ± 0,82 Trong giờ thứ 3 Số BN 42 53 < 0,001 (lần) ̅ ± SD 0,64 ± 0,53 1,42 ± 0,60 Nhận xét: - Cần điều chỉnh tăng độ mê khi BN mê quá sâu. Số lần cần điều chỉnh tăng độ mê của nhóm không kiểm soát nồng độ đích trong giờ đầu ít hơn so
69 với nhóm có kiểm soát nồng độ đích, có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Ngƣợc lại, trong các giờ thứ 2 và thứ 3 số lần điều chỉnh tăng độ mê của nhóm 2 nhiều hơn nhóm 1 có ý nghĩa thống kê, với p lần lƣợt < 0,05 và < 0,001. - Việc điều chỉnh tăng độ mê trong giờ thứ 3 so với giờ thứ 2 có xu hƣớng giảm ở cả hai nhóm. Bảng 3.14. Số lần phải điều chỉnh giảm độ mê trong mổ Nhóm 1 Nhóm 2 Khoảng thời gian p (n = 65) (n = 65) Trong giờ đầu Số BN 65 65 < 0,001 (lần) ̅ ± SD 2,25 ± 0,84 3,03 ± 0,90 Trong giờ thứ 2 Số BN 65 65 < 0,001 (lần) ̅ ± SD 0,95± 0,69 1,71 ± 0,89 Trong giờ thứ 3 Số BN 42 53 < 0,001 (lần) ̅ ± SD 0,93 ± 0,55 1,55 ± 0,69 Nhận xét: - Trong quá trình duy trì mê, nhóm không kiểm soát nồng độ đích cần điều chỉnh giảm độ mê nhiều hơn so với nhóm có kiểm soát nồng độ đích, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, với p < 0,001. - Số lần cần chỉnh giảm độ mê trong mổ cũng có xu hƣớng giảm dần theo thời gian ở cả hai nhóm.
70 3.2.3.2. Nhớ, biết trong mổ Ở cả hai nhóm, kết quả phỏng vấn tại thời điểm 24 giờ sau phẫu thuật không có BN nào đau, nhớ, biết hay ngủ mơ trong mổ. 3.2.3.3. Mức độ đau tại thời điểm sau rút NKQ Bảng 3.15. Mức độ đau tại thời điểm sau rút NKQ Nhóm 1 Nhóm 2 Giá trị VAS p (n = 65) (n= 65) ̅ ± SD 3,72 ± 0,83 3,68 ± 0,83 > 0,05 Min – Max 2 - 5 2 - 5 Nhận xét: - Giá trị VAS trung bình sau rút NKQ ở cả hai nhóm cho thấy các BN chỉ chịu đau nhẹ hoặc vừa. Sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. 3.2.4. Các tác dụng không mong muốn Bảng 3.16. Các tác dụng không mong muốn Nhóm 1 Nhóm 2 Các tác dụng phụ p (n = 65) (n = 65) Buồn nôn (Số BN, %) 5 (7,7 %) 6 (9,2 %) Nôn (Số BN, %) 3 (4,6 %) 5 (7,7 %) > 0,05 Rét run (Số BN, %) 1 (1,5 %) 2 (3,0 %) Ảo giác 0 0 Suy hô hấp sau mổ 0 0
71 Nhận xét: - Các tác dụng phụ thƣờng gặp là buồn nôn, nôn, rét run nhƣng với tỷ lệ thấp và không có sự khác biệt giữa hai nhóm, với p > 0,05. - Không gặp ảo giác và suy hô hấp sau mổ ở bất cứ BN nào trong cả hai nhóm nghiên cứu. 3.3. ẢNH HƢỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HÔ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 3.3.1. Ảnh hƣởng huyết động 3.3.1.1. Thay đổi nhịp tim Bảng 3.17.Thay đổi nhịp tim khi khởi mê Thời Nhịp tim Nhóm 1 Nhóm 2 p điểm (lần/phút) (n = 65) (n= 65) (t-test) ̅ ± SD 68,48 ± 6,61(1) 69,60 ± 6,84(4) T0 > 0,05 Min- Max 55 - 82 57 - 84 ̅ ± SD 56,34 ± 4,82(2) 51,89 ± 4,88(5) T1 < 0,001 Min- Max 46 - 68 41 - 66 ̅ ± SD 63,69 ± 5,55(3) 60,28 ± 4,12(6) T2 < 0,05 Min- Max 51 - 78 49 - 80 p (pair-test) p(1,2),(2,3),(1,3) < 0,001 p(4,5),(5,6),(4,6) < 0,001 Nhận xét: - Ở cả hai nhóm, nhịp tim sau khởi mê đều giảm so với trƣớc khởi mê, với p < 0,001 (pair-test). Nhƣng nhóm có kiểm soát nồng độ đích có mức giảm nhịp tim ít hơn nhóm không kiểm soát nồng độ đích, với p < 0,001 (t- test).