›

Luận án Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố

pdf 184 trang yendo 3750
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfluan_an_nghien_cuu_tinh_trang_hiv_khang_thuoc_tren_benh_nhan.pdf

Nội dung text: Luận án Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG * ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CƠNG CỘNG HÀ NỘI – 2014
  2. i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG * ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế cơng cộng Mã số: 62 72 03 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CƠNG CỘNG Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Nguyễn Thanh Long 2. TS. Nguyễn Vân Trang HÀ NỘI – 2014
  3. ii LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại Việt Nam” và nghiên cứu “Theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS” mà tơi là một thành viên. Tơi đã được Chủ nhiệm đề tài và các thành viên trong nhĩm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài này trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác. Tác giả luận án Đỗ Thị Nhàn
  4. iii LỜI CẢM ƠN Tơi xin trân trọng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc và cảm ơn chân thành tới GS.TS. Nguyễn Thanh Long và TS. Nguyễn Vân Trang, những người thầy, cơ cĩ nhiều kiến thức, giàu kinh nghiệm đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn tơi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài cũng như hồn thành luận án. Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phịng Đào tạo Sau đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã luơn tạo điều kiện và giúp đỡ tơi trong suốt quá trình học tập và hồn thành luận án. Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp, Cục Phịng chống HIV/AIDS, Phịng Điều trị và chăm sĩc HIV/AIDS, Dự án LIFE - GAP đã tạo điều kiện cho tơi tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho tơi thực hiện và hồn thành nghiên cứu quan trọng này. Tơi xin được trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS Masaya Kato - chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam, Ths Nguyễn Thị Minh Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hồng Khánh Thư cùng tồn thể tập thể cán bộ tham nghiên cứu về các ý kiến đĩng gĩp trong lĩnh vực nghiên cứu dự phịng và giám sát HIV kháng thuốc. Cuối cùng, tơi xin cảm ơn bố mẹ, chồng, các con, anh trai và những người thân trong gia đình, bạn bè đã hết lịng ủng hộ, động viên tơi trong suốt quá trình học tập và là động lực giúp tơi vượt qua những khĩ khăn để đạt được kết quả khố học và hồn thành luận án. Tác giả luận án Đỗ Thị Nhàn
  5. iv MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3 1.1.Tình hình điều trị ARVtrên thế giới 3 1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 5 1.2.1. Tổng quan về HIV 5 1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV 7 1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc 9 1.3. Tình hình dự phịng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới 15 1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) 15 1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV 20 1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV 23 1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam 27 1.4.1. Tình hình điều trị ARV 27 1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam 29 CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1. Mơ tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 33 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 33 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 34 2.1.3.Thu thập mẫu: 37 2.1.4. Xử lý số liệu 38 2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 40 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 40 - Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đĩ ngừng điều trị, nay điều trị lại. 40 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu 41 2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu 48 2.2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu 56 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu 56 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 57 3.1. Mơ tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 57 3.1.1. Kết quả chung 57 3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1) 58
  6. v 3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vịng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI2) 59 3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI3) 60 3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) 61 3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) 62 3.1.7. Tổng hợp các phịng khám cĩ ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khơng đạt mục tiêu của WHO 62 3.1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 64 3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 65 3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) 65 3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) 70 3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT1 và T2 75 3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 88 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 92 4.1. Mơ tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS 92 4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1) 93 4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2) 94 4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3) 97 4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) 99 4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) 102 4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 104 4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV 104 4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 109 4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 119 4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu 123 KẾT LUẬN 124 KHUYẾN NGHỊ 126 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 127 TÀI LIỆU THAM KHẢO 128 PHỤ LỤC 139
  7. vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt HIV Human immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở người virus AIDS Acquired Immunodeficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc Syndrome phải HAART High active antiretroviral Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao therapy ARV Antiretroviral Kháng retrovirus NNRTI Nonnucleoside reverse Nhĩm thuốc ức chế men sao chép transcriptase inhibitors ngược khơng phải nucleoside NRTI Nucleoside reverse Nhĩm thuốc ức chế men sao chép transcriptase inhibitors ngược nucleoside PI Protease inhibitors Nhĩm thuốc ức chế protease 3TC Lamivudine ABC Abacavir AZT Zidovudine d4T Stavudine ddI Didanosine EFV Efavirenz ETR Etravirine FTC Emtricitabine NVP Nevirapine TDF Tenofovir BN Bệnh nhân KTC Confidence interval Khoảng tin cậy DNA Deoxyribonucleic acid RNA Ribonucleic acid RT Reverse transcriptase Gen sao chép ngược TAM Thymidine analogue Các đột biến tương tự thymidine mutations WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới UNAIDS Joint United Nations Chương trình HIV/AIDS của Liên Programme on HIV/AIDS hiệp quốc TTYT Trung tâm y tế
  8. vii Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt TTPC PC Trung tâm phịng, chống HV/AIDS HIV/AIDS PKNT Phịng khám ngoại trú PK Phịng khám OR Odd Ratio Tỷ suất chênh PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi trùng hợp TLVR Tải lượng vi rút T1 Thời điểm bắt đầu điều trị T2 Thời điểm kết thúc nghiên cứu
  9. viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trang Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động 8 Bảng 1.2. Các đột biến với nhĩm NRTI và tác động kháng với các thuốc ARV trong nhĩm 10 Bảng 1.3. Đột biến với nhĩm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV 11 Bảng 1.4. Các đột biến với nhĩm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV 11 Bảng 1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến cáo của WHO 16 Bảng 1.6. Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các EWIs do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 17 Bảng 1.7. Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV trong các điều tra của WHO, 2007-2010 21 Bảng 1.8. Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc 23 Bảng 1.9. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc ở những người khơng đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhĩm thuốc 24 Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm 36 Bảng 2.2. Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc 39 Bảng 3.1. Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo từng năm 57 Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) qua các năm 59 Bảng 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 qua các năm 60 Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm 61 Bảng 3.5. Tổng hợp các phịng khám cĩ chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khơng đạt mục tiêu của WHO năm 2010 62 Bảng 3.6. Tổng hợp các phịng khám cĩ chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khơng đạt mục tiêu của WHO năm 2011 63 Bảng 3.7. Tổng hợp các phịng khám cĩ chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khơng đạt mục tiêu của WHO năm 2012 63
  10. ix Bảng 3.8. Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc 64 Bảng 3.9. Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc 66 Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm T1 67 Bảng 3.11. Điều trị lao tại thời điểm T1 68 Bảng 3.12. Tiền sử điều trị ARV 68 Bảng 3.13. Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1 69 Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm T1 69 Bảng 3.15. Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm T2 71 Bảng 3.16. Phân loại tế bào CD4 tại thời điểm T2 71 Bảng 3.17. Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2 73 Bảng 3.18. Tình hình tái khám giữa T1 và T2 73 Bảng 3.19. Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong vịng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các PKNT 74 Bảng 3.20. Phân bố bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T1 75 Bảng 3.21. Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch và tải lượng HIV trên bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T1 76 Bảng 3.22. Các đột biến HIV kháng thuốc và mức độ nhạy với các thuốc ARV trên bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 77 Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 79 Bảng 3.24. Tổng hợp bệnh nhân cĩ đột biến HIVKT tại T1 và T2 81 Bảng 3.25. Một số đặc điềm trên bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T1 và đạt dự phịng HIV kháng thuốc tại T2 82 Bảng 3.26. Một số đặc điểm của bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T2 84 Bảng 3.27. Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T 87 Bảng 3.28. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1 88 Bảng 3.29. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 89 Bảng 3.30. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2 90
  11. x DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH Biểu đồ, sơ đồ và hình Trang Hình 1.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi 4 Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV 6 Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV, 2007 – 2010 20 Biểu đồ 1.2. Số bệnh nhân điều trị ARV qua các năm 27 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 50 Sơ đồ 2.2. Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên cứu 53 Hình 2.1. Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV 54 Biểu đồ 3.1. Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1 58 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ PKNT cĩ chỉ số bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 59 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ PKNT cĩ chỉ số bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 (EWI 3) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 60 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ PKNT cĩ chỉ số bệnh nhân tái khám đúng hẹn 61 (EWI 4) đạt mục tiêu của WHO qua các năm. Sơ đồ 3.1. Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 70 Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 72 Biểu đồ 3.6. Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phịng khám tại T2 74 Biểu đồ 3.7. Phân bố đột biến trên bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 78 Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 80 Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T2 83 Biểu đồ 3.10. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhĩm NRTI trên bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T2 85 Biểu đồ 3.11. Phân bố đột biến thuộc nhĩm NNRTI 86
  12. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Càng ngày càng cĩ nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV ở người nhiễm HIV. Điều trị ARV khơng chỉ làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở người nhiễm HIV mà cịn làm giảm nhiễm HIV mới trong cộng đồng [100]. Trong nỗ lực giảm tác động của dịch HIV, Việt Nam đã bắt đầu mở rộng chương trình điều trị ARV từ cuối năm 2005 và đặt ra mục tiêu đạt 70% người nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm 2015 (tương đương 105.000 người) và đạt 80% vào năm 2020 (tương đương 150.000 người) [15]. Khi độ bao phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc của HIV là điều khơng thể tránh khỏi [87]. HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARV mà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phí cao hơn. Bên cạnh đĩ, việc mở rộng điều trị ARV cĩ thể dẫn đến việc xuất hiện và lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vì nguồn cung cấp thuốc ARV khơng liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc khơng được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV [82], [26]. Xét nghiệm về HIV kháng thuốc cĩ giá thành cao và khơng được thực hiện thường quy ở hầu hết các nước cĩ nguồn lực hạn chế, trong đĩ cĩ Việt Nam. Tuy nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì cĩ chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh được cơng tác dự phịng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc. Bên cạnh đĩ, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu quả của điều trị ARV. Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV nhằm mục đích giám sát tình trạng HIV kháng thuốc. Tại
  13. 2 Việt Nam chưa cĩ một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa cĩ nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Việc đánh giá thực trạng HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc là rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp cận phù hợp nhằm mở rộng chương trình điều trị ARV hiệu quả. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau: 1. Mơ tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012. 2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị.
  14. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Tình hình điều trị ARV trên thế giới Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active anti- retroviral therapy) với sự kết hợp của 3 loại thuốc ARV cĩ hiệu lực ức chế vi-rút cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119]. HAART khơng những kéo dài cuộc sống cho người nhiễm HIV mà cịn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm HIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32]. Vào cuối năm 2012, khoảng 1,6 triệu người nhiễm HIV ở các nước cĩ thu nhập thấp và trung bình đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011 [108]. Đây là năm cĩ số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV cao nhất từ trước đến nay. Vào năm 2002, chỉ cĩ khoảng 300.000 người ở các quốc gia cĩ thu nhập thấp và trung bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã cĩ đến 9,7 triệu người nhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108]. Châu Phi là khu vực cĩ số người nhiễm HIV được điều trị ARV cao nhất – khoảng 7,5 triệu. Việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV khác nhau giữa các khu vực. Châu Phi vẫn là khu vực dẫn đầu trong việc tăng số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV. Đây là khu vực chỉ chiếm 12% dân số tồn cầu nhưng số người nhiễm HIV lại chiếm đến 69% (65 – 73%, khoảng 23,4 triệu người, dao động từ 22 triệu đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên tồn cầu [108]. Đơng và Nam Phi cĩ số người nhiễm HIV chiếm 50% tổng số người nhiễm HIV trên tồn cầu và cĩ 6,4 triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012. Chương trình điều trị ARV tại Nam Phi là lớn nhất thế giới với khoảng 2,2 triệu người điều trị ARV vào năm 2012. Tiếp theo Nam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếp tục là quốc gia cĩ số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong năm 2012 với 90.000 người mới điều trị ARV ở Zimbabwe và 65.000 người ở Kenya. Châu Á cũng là khu vực cĩ số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong những năm qua. Cuối năm 2012 cĩ 983.000 người nhiễm HIV điều trị
  15. 4 ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011. Ấn Độ và Thái Lan là hai quốc gia cĩ đĩng gĩp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này. Số người nhiễm HIV điều trị ARV tại Trung Quốc tăng từ 126.000 người năm 2011 lên 154.000 người vào năm 2012. Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trị ARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lên khoảng 50.000 người vào năm 2012. Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồm Papua New Guinea và Việt Nam cũng đã cĩ sự nhảy vọt trong điều trị ARV [108]. Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV dần tăng lên. Hình 1.1 biểu diễn sự thay đổi tỷ lệ sống được báo cáo ở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62]. Điều trị càng sớm càng cĩ hiệu quả, mặc dù tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV khơng thể tương đương ở người khơng nhiễm. Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ở những người được điều trị ARV, tác dụng khơng mong muốn của các thuốc biểu hiện ngày càng nhiều hơn. Hình 0.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi *Nguồn: theo Lohse N. (2007)[62] Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng thuốc (HIVKT) là điều khơng thể tránh khỏi [87]. Tình trạng này cịn xuất hiện ở cả các
  16. 5 trường hợp được điều trị bằng phác đồ kháng HIV chuẩn và người bệnh cĩ tuân thủ điều trị tốt [57]. 1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 1.2.1. Tổng quan về HIV HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là một Retrovirút thuộc họ Lentivirút. HIV cĩ vật liệu di truyền là ARN, trong quá trình nhân lên phải trải qua giai đoạn trung gian phiên mã phân tử từ ARN thành ADN sợi đơi nhờ enzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) của HIV. Do đặc tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV cĩ tỷ lệ đột biến gen và mang tính đa dạng di truyền cao. Cĩ hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đĩ HIV-1 là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất trên tồn thế giới, trong đĩ cĩ Việt Nam. HIV-2, chủ yếu lưu hành ở các nước châu Phi, ít gặp và cĩ độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễm virút sang giai đoạn bệnh dài hơn nhưng vẫn cĩ biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộc Lentivirus. Đây là những virus cĩ vỏ (vỏ ngồi peplon và vỏ trong capsid), trong lõi chứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), cĩ khả năng tích hợp vào DNA của tế bào vật chủ. Điều này gây khĩ khăn lớn cho vật chủ để quét sạch virus, vì genome tiền virus cĩ thể tồn tại mà khơng bị hệ thống miễn dịch và tránh được tác động của các chất kháng virus. Virus hồn chỉnh cĩ hình cầu đường kính 80-120 nm. Chu kỳ nhân lên của HIV: Xâm nhập tế bào: HIV chỉ cĩ thể nhân lên ở bên trong tế bào người. Quá trình này bắt đầu khi hạt virus va vào một tế bào mà trên bề mặt của nĩ cĩ dấu ấn CD4 (gọi là tế bào TCD4+). Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sự giúp đỡ của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hồ vào màng tế bào.
  17. 6 Chu kỳ nhân lên của virút RNA HIV Hạt virus mới Gắn lên tế bào đích CCR5/CXCR4 Tế bào nhiễm gp120 CD4 Protease Nảy chồi và thoát ra khỏi tế bào ARN HIV Sao chép ngược Protein virút Genome ARN Integrase Sao chép ADN từ DNA provirut ARN của virút ADN virút xen vào genome cua tế bào Weiss, R. Nature, 2001 Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV *Nguồn: theo Weiss R. (2001)[98]. Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di truyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nĩ sẽ được ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được tích hợp, ADN của HIV được coi là tiền virus. Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV cĩ thể tồn tại trong tế bào một thời gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hố, nĩ sử dụng các đoạn gen của HIV như là gen người. Đầu tiên, nĩ chuyển các gen này thành ARN thơng tin (nhờ các enzyme của người). Sau đĩ ARN thơng tin được vận chuyển ra ngồi nhân, và được dùng như khuơn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành. Trong các chuỗi ARN thơng tin được tế bào sản xuất cĩ các bản sao hồn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV. Chúng tập hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt virus mới, sau đĩ sẽ nảy chồi và được giải phĩng khỏi tế bào. Enzyme protease
  18. 7 đĩng vai trị sống cịn trong giai đoạn này, vì nĩ cắt các chuỗi protein dài thành các chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành. Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi. Bằng cách này, virus nhanh chĩng lan tràn khắp cơ thể người. Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ cĩ thể truyền HIV cho người khác qua các dịch cơ thể. 1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành cĩ thể chia thành 6 nhĩm dựa vào cơ chế tác động của chúng. Các nhĩm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhĩm, hiện được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia trong đĩ cĩ Việt nam: (1)Nhĩm ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhĩm ức chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI); (3) Nhĩm ức chế protease (Protease inhibitors – PI). Các nhĩm thuốc ARV mới:Gồm nhĩm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu nhĩm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA], ức chế hồ màng [Fusion inhibitors – FI]); nhĩm ức chế tích hợp (Intergrase inhibitors – II); và nhĩm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI). Mỗi nhĩm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+ hoặc một tế bào đích khác. Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1.1.
  19. 8 Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động Nhĩm thuốc Thuốc Cơ chế tác động Lamivudin 3TC Stavudin d4T Zidovudin AZT Cạnh tranh với các nucleotit Thuốc ức chế tự nhiên gắn xen vào mạch men phiên mã Emtricitabin Didanosin FTC DNA đang tổng hợp, ức chế ngược NRTI Didanosin DdI men RT kéo dài chuỗi. Abacavir ABC Tenofovir TFV Nevirapin NVP Thuốc ức chế Gắn trực tiếp vào men RT và men phiên mã Efavirenz EFV ức chế hoạt động của men. ngược NNRTI Delavirdin DLV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Thuốc ức chế Amprenavir APV Ức chế men protease tham men protease Indinavir IDV gia trong quá trình trưởng (Protease thành của virút. inhibitor – PI) Nelfinavir NFV Atazanavir ATV Lopinavir LPV Thuốc ức chế Raltegravir MK-0518 men integrase Ức chế sự sát nhập DNA giúp sát nhập virút vào DNA bộ gen của tế virút vào bộ gen Elvitegravir GS-9137 bào chủ. tế bào đích Thuốc ức chế Ngăn cản sự hịa màng của Enfuvirtide T-20 hịa màng virút vào tế bào chủ Hiện nay ở Việt Nam chỉ cĩ 3 nhĩm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI, bao gồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhĩm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV, các thuốc nhĩm PI gồm LPV và RTV.
  20. 9 1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc 1.2.3.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi cĩ sự hiện diện các đột biến mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV kháng thuốc được phân thành 2 loại: 1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đĩ chưa nhiễm HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV cĩ kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể người nhiễm HIV cịn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm sĩc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền cĩ thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi khơng cĩ áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều trị ARV) [43]. Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền cĩ thể đã chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các kỹ thuật định gen kháng thuốc[81], [55]. 2) HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Các đột biến này xuất hiện dưới áp lực chọn lọc thuốc ARV. HIV kháng thuốc mắc phải cĩ thể xuất hiện do tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh khơng đủ hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc khơng tối ưu [65], [101]. Theo chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48 tháng và sau 60 tháng điều trị ARV [66]. Theo đĩ, kết quả của HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau: 1. Dự phịng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.
  21. 10 2. Cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc: gồm các trường hợp sau: 1) bệnh nhân cĩ tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng khơng phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc; 2) bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu hoặc ngừng điều trị. 3. HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi cĩ ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốc ARV mức độ thấp, mức độ trung bình và mức độ cao. 1.2.3.2. Phân loại các đột biến HIV kháng thuốc Các đột biến chính được trình bày bao gồm đột biến với nhĩm NRTI, nhĩm NNRTI và nhĩm PI Các đột biến với nhĩm NRTI:Các đột biến nhĩm NRTI và tác động với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.2 [143]. Bảng 1.2. Các đột biến với nhĩm NRTI và tác động kháng với các thuốc ARV trong nhĩm Đột biến Tác động Gây tính kháng cao với 3TCLàm giảm mạnh đáp ứng với AZT và M184V ABC khi kết hợp với 2 hoặc 3 đột biến TAM. Đột biến TAM: M41L, D67N, Gây tính kháng với các thuốc cĩ hoạt chất thymidin (AZT, d4T) và K70R, L210W, kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ 3TC T215Y/F, K219Q/E Q151M Gây ra tính đa kháng đối với hầu hết các thuốc NRTI Đột biến chèn axít amin tại T69 (69S- Xuất hiện sau điều trị liều cao kéo dài với nhiều thuốc NRTI. S-S hay 69S-S-A) - Kháng cao với tất cả NRTI kể cả TDF, đặc biệt khi kết hợp với các đột biến thứ cấp hoặc TAM. K65R - Được chọn lọc khi dùng ABC, TDF và ddI. Y115F - Xuất hiện trong phác đồ cĩ ABC. L74V - Kháng ddI
  22. 11 Các đột biến với nhĩm NNRTI [143]: Các đột biến với nhĩm NNRTI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.3. Bảng 1.3. Đột biến với nhĩm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV Đột biến Tác động Được chọn lọc trong các phác đồ điều trị với EFV hay K103N NVP. Kháng cao với tất cả các thuốc nhĩm NNRTI Thường gặp khi sử dụng NVP gây kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với EFV. Y188L thường xuất Y181C, Y188C, V108I, Y188L hiện trong phác đồ điều trị với EFV Đột biến được tích lũy sau thời gian dài điều trị với tất L100I, V106A, G190A/S cả các thuốc NNRTI Các đột biến với thuốc nhĩm PI Các đột biến với nhĩm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.4 [143]. Bảng 1.4. Các đột biến với nhĩm PI và khả năng kháng với thuốc ARV Đột biến Tác động Được chọn lọc trên bệnh nhân dùng các thuốc PI, L90M đặc biệt là SQV Xuất hiện sớm trong khi điều trị bằng các thuốc PI, V82A/T/F đặc biệt là RTV và IDV Được chọn lọc bởi NFV, trong đĩ D30N thường D30N, N88D/S xuất hiện trước. L10I/F, K20R/M, M36I, M46I/L, Được tích lũy trong suốt quá trình điều trị với hầu I54V/L, A71V/T, G73S, V77I, hết các thuốc PI, tăng dần mức độ kháng thuốc theo M93L thời gian. I84V - Gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI. G48V - Chỉ gây tính kháng cao với SQV L24I - Thường xuất hiện trong phác đồ cĩ IDV hay LPV I47V, I50V - Được chọn lọc trong phác đồ cĩ APV hay LPV - Đột biến hiếm xảy ra, gây tính kháng cao với phần V32I, F53L lớn các thuốc PI.
  23. 12 1.2.3.3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT được phân thành 4 nhĩm: 1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tố tuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS [101]. Yếu tố liên quan đến HIV: HIV cĩ khả năng nhân lên rất nhanh, cĩ thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mới trong một ngày trên người nhiễm HIV khơng được điều trị và các bản sao này cĩ tỷ lệ đột biến rất cao [117]. Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện thì nĩ được nhân lên và tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào. Nếu quá trình điều trị ARV bị dừng lại hoặc thay đổi phác đồ thì HIV mang đột biến HIV kháng thuốc sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và cĩ thể khơng phát hiện được bằng các kỹ thuật định gen. Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếu người bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đĩ. Ngồi ra, các đột biến HIV kháng thuốc cịn cĩ tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhĩm khác. Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính kháng chéo của HIV lúc đầu cĩ thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần cĩ thêm một hay vài đột biến sẽ tạo nên tính kháng chéo mạnh. HIV cĩ mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau. Một số loại thuốc cĩ “rào cản di truyền” thấp, chỉ cần cĩ một đột biến điểm trên gen đã cĩ thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhĩm NRTI. Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) cĩ “rào cản di truyền” cao, thì HIV cần cĩ nhiều đột biến kết hợp trên gen mới cĩ thể gây ra kháng thuốc [101]. Yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị Việc điều trị ARV với phác đồ cĩ ít hơn 3 loại thuốc, hoặc kết hợp 3 loại thuốc ARV khơng phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phịng lây truyền HIV từ mẹ sang con đều cĩ cĩ thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus học và xuất hiện tình trạng HIVKT [35]. Sự tương tác giữa các thuốc cĩ thể làm gia
  24. 13 tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tối ưu. Ví dụ, rifampicin làm giảm nồng độ nevirapine từ 20% đến 58% và giảm nồng độ efavirenz tới 26% [63], [29]. Ngồi ra, trường hợp cĩ tiếp xúc với thuốc ARV trước khi điều trị ARV phác đồ bậc một cũng cĩ khả năng gây HIV kháng thuốc trước điều trị [113], dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biến kháng thuốc mới [56]. Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tải lượng HIV ở dưới mức phát hiện của các phương pháp xét nghiệm tải lượng HIV hiện nay (<50-400 bản sao/ml). Với ngưỡng tải lượng HIV này sẽ ức chế tối thiểu sự xuất hiện và nhân lên của các đột biến HIV kháng thuốc [49]. Mặc dù tải lượng HIV tăng một cách thống qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml cĩ thể khơng dẫn đến sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp tục tăng thì nĩ cĩ thể sẽ tạo nên các đột biến mới [49]. Các đột biến xảy ra ngay cả khi khơng cĩ thuốc ARV. Khi cĩ thuốc ARV thì các đột biến HIVKT sẽ được chọn lọc. Theo đĩ, kháng thuốc của HIV cĩ thể vẫn sẽ xảy ra ở những người được điều trị ARV bằng phác đồ phù hợp và tuân thủ điều trị tốt [87]. Cĩ nhiều bằng chứng cho thấy việc duy trì điều trị với phác đồ dựa trên các thuốc thuộc nhĩm NNRTI đã thất bại sẽ dẫn tới tích lũy các đột biến NRTI [52]. Việc chậm chuyển sang phác đồ bậc 2 cĩ kết hợp các thuốc thuộc nhĩm NRTI khi bệnh nhân đã cĩ sự tích luỹ các đột biến dạng thymidine hay những đột biến khác cũng cĩ thể dẫn đến kháng chéo với một số hoặc tất cả các NRTI sẽ được sử dụng trong phác đồ bậc 2 và làm giảm hiệu quả điều trị [101]. Việc điều trị ngắt quãng, thậm chí chỉ trong vịng vài ngày, cĩ thể sẽ dẫn đến xuất hiện tình trạng nồng độ thuốc ARV ở dưới mức tối ưu, thất bại điều trị và HIVKT [26]. Việc sử dụng các phác đồ phức hợp với nhiều viên thuốc hoặc kích cỡ các viên thuốc quá to cũng làm giảm sự tuân thủ điều trị, vì thế làm thuận lợi cho việc chọn lọc kháng thuốc của HIV [127], [60]. Trái lại, sử dụng loại thuốc viên phối hợp liều cố định cĩ thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [60].
  25. 14 Sự tuân thủ điều trị của người bệnh: Tuân thủ điều trị được cho là thành phần quan trọng nhất trong sự thành cơng của điều trị ARV ở cả cấp độ cá thể và chương trình. Tuân thủ điều trị kém là một yếu tố tiên lượng thất bại điều trị về virus học [23], tăng sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc, tăng quá trình tiến triển bệnh và tử vong [24]. Ở mức độ cá thể, các nghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm, tình trạng nghiện, kém hiểu biết về bệnh và điều trị thuốc ARV, thanh thiếu niên hay người trẻ tuổi, sử dụng loại thuốc cĩ nhiều viên riêng lẻ, uống nhiều lần [67]. Tuân thủ điều trị cĩ thể đặc biệt khĩ khăn ở trẻ em vì nhiều lý do, bao gồm dạng bào chế thuốc và vị ngon của thuốc. Ngồi ra, trẻ em cĩ nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc cao hơn do việc điều trị của trẻ thường phụ thuộc vào người chăm sĩc. Sự tuân thủ cũng bị ảnh hưởng tiêu cực do kỳ thị và phân biệt đối xử đối với HIV [88]. Những người sống chung với HIV cĩ thể sợ uống thuốc trước mặt những người khác dẫn tới vơ tình tiết lộ tình trạng nhiễm HIV của họ, vì thế ngăn cản họ tuân thủ theo phác đồ đã được chỉ định [92]. Yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS Các cơ sở điều trị HIV/AIDS quá đơng hoặc thiếu nhân viên sẽ khơng cĩ đủ thời gian dành cho tư vấn và củng cố những thơng điệp về tuân thủ điều trị. Việc giảm chất lượng tư vấn và mức độ theo dõi bệnh nhân của các cơ sở điều trị thuốc ARV cĩ thể làm tăng tình trạng mất dấu, dẫn tới tỉ lệ gián đoạn điều trị cao hơn và cĩ thêm nhiều người khơng rõ kết quả điều trị [33]. Ngồi ra, việc đấu thầu thuốc và hệ thống quản lý cung ứng yếu cĩ thể dẫn tới hết thuốc và thiếu thuốc ARV [78]. Ở các nước cĩ nguồn lực hạn chế, các khĩ khăn để được tiếp cận với điều trị ARV liên tục và gián đoạn nhận thuốc là rào cản chủ yếu của việc tăng nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [66]. Một số yếu tố khác như mất an ninh lương thực, chi phí đi lại cao và việc người bệnh phải tự trả các xét nghiệm theo dõi điều trị cĩ thể dẫn đến gián đoạn điều trị, giảm tuân thủ và làm gia tăng tình trạng HIV kháng thuốc [120].
  26. 15 1.3. Tình hình dự phịng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới 1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) Cc chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) phản ánh về tình trạng cĩ liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều trị ARV ở cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị ARV [42]. Các chỉ số này bao gồm: EWI 1 – Kê đơn thuốc ARV theo hướng dẫn chuẩn: chỉ số này đánh giá việc thực hành kê đơn của các bác sĩ. Nếu người thày thuốc kê đơn phác đồ 1 thuốc hoặc 2 thuốc hoặc kết hợp các thuốc ARV khơng hiệu quả thì sẽ dẫn đến việc xuất hiện nhanh chĩng các đột biến HIV kháng thuốc chọn lọc trong quá trình điều trị ARV. EWI 2: Mất dấu trong vịng 12 tháng sau điều trị ARV: Khi một người đang điều trị ARV bị mất dấu sẽ làm gián đoạn điều trị. Việc gián đoạn trong điều trị sẽ dẫn đến thất bại về việc ức chế sự nhân lên của HIV, lâu dần sẽ dẫn đến xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc. Việc gián đoạn điều trị đối với thuốc ARV thuộc nhĩm NNRTI ≥ 48 giờ cĩ liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân đang điều trị các phác đồ cĩ chứa loại thuốc này [78]. EWI 3: Duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng: tại nhiều quốc gia đang phát triển, các phác đồ thay thế rất hạn chế, bao gồm cả phác đồ ARV bậc 2. Do đĩ việc duy trì phác đồ ARV bậc 1 cĩ hiệu lực đối với HIV là một yêu cầu tất yếu trong việc duy trì sự thành cơng của chương trình điều trị ARV. EWI 4 - tái khám đúng hẹn và EWI 5- lĩnh thuốc đúng hẹn, là các chỉ số đánh giá việc tuân thủ điều trị ARV của người bệnh. Việc tái khám và lĩnh thuốc khơng đúng hẹn sẽ dẫn đến gián đoạn điều trị. Việc tuân thủ đối với lĩnh thuốc đúng hẹn được dự báo là cĩ liên quan đến tải lượng HIV khơng đạt được ngưỡng ức chế và xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [30].
  27. 16 EWI 6: Cung ứng thuốc ARV liên tục: Khi việc cung ứng thuốc ARV khơng liên tục sẽ dẫn đến tình trạng gián đoạn điều trị ARV và điều này sẽ dẫn đến việc thất bại điều trị và thúc đẩy sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc. EWI 7: Đếm số viên thuốc ARV cịn lại. Đây là một chỉ số đánh giá sự tuân thủ điều trị của người bệnh. Tuy nhiên chỉ số này rất khĩ thực hiện. EWI 8: Tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ở ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml. Đây là ngưỡng ức chế và nếu người bệnh đạt được ngưỡng này thì được xem như đạt được dự phịng HIV kháng thuốc [103]. Đây là chỉ số đánh giá trực tiếp sự thành cơng của phác đồ điều trị ARV. Các chỉ số EWI và mục tiêu đối với từng chỉ số do WHO khuyến cáo được trình bày trong bảng 1.5 [103]. Bảng 1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khuyến cáo của WHO TT Chỉ số Mục tiêu 1 Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn 100% bệnh nhân kê đơn theo hướng quốc gia dẫn quốc gia 2 Mất dấu tại thời điểm 12 tháng sau điều ≤20% bệnh nhân bị mất dấu trị ARV 3 Duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm ≥70% bệnh nhân cịn duy trì phác đồ 12 tháng sau điều trị bậc 1 4 Nhận thuốc đúng hẹn ≥ 90% bệnh nhân đến nhận thuốc đúng hẹn 5 Tái khám đúng hẹn ≥ 80% bệnh nhân tái khám đúng hẹn 6 Cung cấp thuốc ARV liên tục 100% các cơ sở điều trị đảm bảo đủ thuốc trong kho vào bất kỳ thời điểm nào 7 Tuân thủ điều trị thơng qua việc đếm số ≥ 90% bệnh nhân uống hết số lượng viên thuốc cịn lại viên thuốc đã cấp. 8 Tải lượng HIV ở ngưỡng dưới 1000 bản ≥ 70% bệnh nhân cĩ tải lượng HIV ở sao/ml ngưỡng <1000 bản sao/ml Nguồn: The WHO’s global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance, 2008, [117].
  28. 17 Từ năm 2004, 50 nước đã thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc nhằm đánh giá việc dự phịng HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị [42], [101]. Bảng 1.6. Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 Chỉ số EWI 1: EWI EWI 3: EWI 4: EWI 5: EWI 6: EWI 8: Thực 2: Mất Duy trì Lĩnh Tái Cung Ức chế hành kê theo phác đồ thuốc khám cấp tải lượng đơn dõi ARV bậc đúng đúng thuốc HIV sau chuẩn một sau 12 hẹn hẹn ARV 12 tháng tháng liên tục Mục tiêu 100% ≤20% ≥70% ≥90% ≥80% 100% ≥70% Vùng Số cơ sở 907 794 863 321 309 537 24 châu điều trị Phi (tất % cơ sở 74% 59% 61% 15% 43% 63% 96% cả các đạt mục năm) tiêu Châu Á Số cơ sở 1048 1043 1045 10 1037 100 — (tất cả điều trị các % cơ sở 80% 75% 72% 0% 64% 89% — năm) đạt mục tiêu Mỹ Số cơ sở 141 116 132 21 20 86 22 Latin và điều trị Caribbe % cơ sở 46% 85% 71% 57% 15% 51% 73% (tất cả đạt mục các tiêu năm) Tổng Số cơ sở 2096 1953 2040 352 1366 723 46 (tất cả điều trị các % cơ sở 75% 68% 67% 17% 57% 65% 85% vùng, đạt mục tất cả tiêu các năm) Nguồn: WHO HIV Drug Resistance Report 2012, [101] Các đánh giá thực hiện trên 131.686 bệnh nhân tại 2107 cơ sở điều trị ARVchủ yếu tại châu Phi và châu Á. EWI 1, 2, và 3 (tương ứng là thực hành kê đơn chuẩn, mất theo dõi và duy trì điều trị ARV phác đồ bậc một sau 12 tháng) là ba chỉ số thường được theo dõi nhất[101]. Mặc dù cĩ mối liên hệ chặt chẽ với sự xuất hiện của HIVKT, nhưng chỉ cĩ một số các cơ sở điều trị báo cáo về chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng
  29. 18 hẹn (EWI 4 và EWI 5). Phân nửa các quốc gia cĩ báo cáo về cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI6). EWI 7 (đánh giá tuân thủ thơng qua việc đếm số lượng thuốc viên) rất hiếm khi được triển khai trong thực tế. Cĩ rất ít cơ sở điều trị báo cáovề EWI 8 do phần đa các nước đều hạn chế trong việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy cho mục đích theo dõi lâm sàng. Theo bảng trên cĩ thể thấy cĩ 75% các cơ sở đạt được mục tiêu của WHO về chỉ số kê đơn chuẩn. Các cơ sở tại khu vực châu Á cĩ tỷ lệ cơ sở điều trị đạt mục tiêu của WHO cao nhất (80%), thấp nhất là khu vực Mỹ Latinh và vùng Caribbean. Điều này được giải thích rằng các nước trong khu vực Carribe thì các cơ sở điều trị tiếp cận điều trị theo hướng cá thể hơn là hướng cộng đồng [131]. 68% các cơ sở điều trị đạt được mục tiêu cĩ dưới 20% bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu sau 12 tháng điều trị ARV, trong đĩ cao nhất là khu vực Caribbean (85%) và thấp nhất là châu Phi (59%). 67% số cơ sở điều trị đạt được mức khuyến cáo cho EWI 3 (duy trì điều trị phác đồ ARV bậc 1), dao động từ 60%-70% bệnh nhân cịn duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1. Chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn là hai chỉ số mà cĩ rất ít các cơ sở báo cáo và đối với các cơ sở cĩ báo cáo về chỉ sĩ này thì cũng chỉ cĩ 17% cơ sở điều trị là đạt được mục tiêu của WHO. Đặc biệt ghi nhận 35% các cơ sở điều trị đã khơng cung ứng thuốc ARV liên tục. EWI 8 là chỉ số theo dõi trực tiếp khả năng ức chế HIV của phác đồ ARV tại thời điểm 12 tháng sau điều trị. Tuy nhiên cĩ rất ít cơ sở điều trị (46 cơ sở) thực hiện được chỉ số này do hạn chế về nguồn lực ở phần lớn các quốc gia. Nhưng một điểm ghi nhận là tại các cơ sở báo cáo về chỉ số này thì tỷ lệ các cơ sở đạt mục tiêu của WHO khá cao (85%). Điều này cho thấy là hiệu quả của chương trình điều trị ARV ở các cơ sở đĩ. Kết quả EWI tại một số quốc gia đã cho thấy điểm hạn chế của các quốc gia trong việc quản lý chương trình tại một số chỉ số cụ thể như là EWI 4, EWI 6. Các báo cáo cho thấy các điểm hạn chế chính của hệ thống theo dõi số liệu hiện nay là việc ghi chép bệnh án khơng đầy đủ, thiếu dữ liệu, ghi chép số liệu khơng theo chuẩn, sự ghi chép số liệu khác nhau giữa các cơ sở [42]. Một số trường hợp cụ thể cho thấy, các hạn chế được phát hiện từ kết quả EWI cho thấy cĩ những vấn đề cần
  30. 19 phải được cải thiện ngay như là việc quản lý và theo dõi cung ứng thuốc ARV [85]. Trên cơ sở kết quả của EWI, gồm tỷ lệ mất dấu, tái khám khơng đúng hẹn, lĩnh thuốc khơng đúng hẹn, các quốc gia cần triển khai các biện pháp nhằm cải thiện chất lượng của việc quản lý và theo dõi bệnh nhân, giảm thiểu tình trạng mất dấu. Một số quốc gia đã thực hiện việc triển khai tiếp theo dõi bệnh nhân nhằm đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của EWI như là các yếu tố ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị gồm chi phí điều trị hoặc chi phí về thuốc [95], khoảng cách và thiếu các phương tiên đi lại [95], [64], thời gian chờ đợi để lĩnh thuốc lâu [64], kỳ thị và phân biệt đối xử [85]. Tất cả các yếu tố này đều là các rào cản quan trọng đối với việc điều trị ARV liên tục tại các nước cĩ nguồn lực hạn chế. Tại Trung quốc, kết quả EWI cho thấy cần cĩ các nghiên cứu sâu hơn để tìm hiểu các lý do vì sao bệnh nhân chậm lĩnh thuốc, và những vấn đề ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [110]. Tại Papua New Guinea, căn cứ theo kết quả EWI, nhân viên y tế tại các cơ sở điều trị đã thảo luận và thống nhất các biện pháp quan trọng nhằm cải thiện dịch vụ điều trị ARV: (1) Thiết lập hệ thống chuyển tiếp chính thức, nhằm đảm bảo việc chuyển tiếp thành cơng các thơng tin điều trị của bệnh nhân giữa các cơ sở điều trị; (2) Rà sốt định kỳ việc tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn của bệnh nhân; (3) phát hiện các cách cĩ thể giảm các rào cản đối với việc lĩnh thuốc thơng qua việc hỗ trợ đi lại và hỗ trợ thức ăn cho những người cĩ nhu cầu [37]. Kết quả EWI tại Caribbean đã cung cấp các bằng chứng trong việc đưa ra quyết định và chính sách liên quan đến giảm thiểu tình trạng HIV kháng thuốc. Việc thực hành đúng nguyên tắc kết hợp các loại thuốc ARV phác đồ bậc 1 và bậc 2 cĩ đĩng gĩp quan trọng trong dự phịng HIV kháng thuốc ngay từ khi bắt đầu điều trị ARV, bảo vệ các phác đồ ARV bậc 2 cĩ chi phí hợp lý trong tương lai [131]. Khơng địi hỏi xét nghiệm về kháng thuốc, nhưng các EWI cung cấp các thơng tin làm cơ sở cho sự phiên giải các kết quả từ điều tra kháng thuốc của HIV do lây truyền và HIV kháng thuốc mắc phải. Kết quả các EWI từ các mẫu đại diện
  31. 20 hoặc tất cả các cơ sở trong nước cĩ thể giúp phát hiện các vấn đề lớn của chương trình điều trị và giảm thiểu được sự xuất hiện kháng thuốc của HIV[107]. 1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV 1.3.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV Kết quả trong một nghiên cứu gộp chung do WHO thực hiện trên 6370 người được thu tuyển trong 40 điều tra kháng thuốc do mắc phải từ 2007 đến 2010 [101], cho thấy cĩ 5,0% số người cĩ một hay nhiều đột biến với nhĩm thuốc ARV bất kỳ trước khi bắt đầu điều trị, 4,5% cĩ một hay nhiều đột biến kháng với NRTI hoặc NNRTI (3,7% NNRTI, 1,4% NRTI, 0,6% với cả NNRTI và NRTI), và 0,6% cĩ một hay nhiều đột biến kháng với PI. Phân bố các đột biến HIVKT trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV, 2007 – 2010 được trình bày trong biểu đồ 1.1 Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm HIV trước khi bắt đầu điều trị ARV, 2007 - 2010 Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]. Cĩ sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể trước điều trị ARV[101]. Sự khác biệt về mức độ gia tăng của các loại đột biến với các nhĩm thuốc ARV được trình bày chi tiết trong bảng 1.7.
  32. 21 Bảng 1.7. Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV trong điều tra của WHO (n = 36), theo năm điều tra và nhĩm thuốc, 2007-2010 Loại đột Tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc% biến (KTC95%) 2007 2008 2009 2010 Giá trị p Đột biến 4,8 (3,8–6,0) 3,9 (3,0–4,9) 4,6 (2,2–7,8) 6,8 (4,8–9.0) 0,06 bất kỳ NRTI 1,2 (0,7–2,0) 1,3 (0,8–2,0) 1,1 (0,3–2,2) 1,0 (0.3–2,1) 0,70 NNRTI 3,7 (2,5–4,9) 2,4 (1,6–3,3) 3,3 (1,8–5.1) 5,5 (3,8–7,4) 0,06 PI 0,3 (0,0–0.7) 0,4 (0,1–0,8) 0,5 (0,0–1,7) 0,0 (0,0–0,4) 0,97 Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101] Bảng trên cho thấy cĩ sự gia tăng tỉ lệ hiện mắc đối với đột biến bất kỳ tại thời điểm trước điều trị ARVtừ năm 2008 – 2010 và đạt đến 6,8% (KTC95% 4,8%- 9,0%) vào năm 2010, chủ yếu với nhĩm NNRTI và NRTI. Tỷ lệ đột biến đối với thuốcnhĩm PI – là thuốc được sử dụng chủ yếu trong phác đồ bậc 2- rất thấp. Trong số các địa điểm điều tra tại khu vực châu Phi, kháng NNRTI tại thời điểm ban đầu tăng từ 3,4% (KTC95% 2,4%-4,5%) lên 5,4% (KTC 95% 3,7%- 7,4%) trong cùng giai đoạn đĩ, sự tăng cĩ ý nghĩa thống kê (p = 0.03). Điều này cĩ thể là do liên quan tới sự tiếp xúc với thuốc ARV trước đĩ (dự phịng lây truyền từ mẹ sang con hoặc điều trị ARV trước đĩ) hoặc liên quan tới kháng thuốc do lây truyền.Các đột biến kháng thuốc được tìm thấy là K103NS, Y181C, G190AS, K101E, V106AM, Y188CHL (kháng NNRTI), M184IV, T215DFISY, M41L, K219EN, K70R, L210W, D67N (kháng NRTI) [142]. Tại Campuchia, trong nghiên cứu tiến hành năm 2009 trên 67 trường hợp cho thấy tỷ lệ hiện mắc của HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV là 1,49%[74].Năm 2010, tại Trung Quốc, Liao và cộng sự đã báo cáo kết quả khảo sát về HIVKT ở 1194 người nhiễm HIV chưa điều trị ARV tại 28 tỉnh của Trung Quốc [43]. 26/676 trường hợp (3,8%) các trường hợp cĩ ít nhất một đột biến HIVKT,
  33. 22 trong đĩ cĩ 3 mẫu cĩ đột biến với nhĩm PI: M461, N88D, V82A; 23 mẫu cĩ đột biến với các thuốc thuộc nhĩm NRTI và NNRTI. Một nghiên cứu khác cũng được thực hiện tại Trung Quốc vào năm 2006 trên 66 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV, trong đĩ cĩ 52 bệnh nhân chưa từng điều trị ARV trước đĩ [43]. Kết quả cho thấy cĩ 2 mẫu (4%) cĩ đồng thời cả đột biến với nhĩm NRTI và NNRTI. Một nghiên cứu được tiến hành tại Malaysia vào năm 2006 trên 100 bệnh nhân nhiễm HIV - 1 bắt đầu điều trị ARV nhưng chưa từng điều trị ARV trước đĩ cho thấy chỉ cĩ 1 trường hợp (1%) cĩ đột biến với thuốc thuộc nhĩm NNRTI (Y181C), khơng cĩ một trường hợp nào đột biến với thuốc thuộc nhĩm PI [43]. Mối quan hệ giữa tiền sử sử dụng thuốc ARV trước đĩ và việc phát hiện các đột biến kháng thuốc ở thời điểm ban đầu cũng đã được các nghiên cứu xem xét. Một nhĩm đối tượng trong các điều tra của WHO về kháng thuốc của HIV do mắc phải trả lời một bộ câu hỏi về tiếp xúc thuốc ARV trước đĩ nhằm mục đích xác định mối quan hệ giữa tiếp xúc thuốc ARV trước đĩ và kháng thuốc của HIV ở thời điểm ban đầu [141]. Cĩ 3464 người cĩ cả thơng tin về tiếp xúc ARV trước đĩ và cĩ kết quả giải trình tự gen; trong số này cĩ 286 trường hợp (8.3%) cĩ ghi nhận tiếp xúc thuốc kháng retrovirus trước đĩ, 44 người trong số họ (15.4% của 286 người báo cáo tiếp xúc trước đĩ) cĩ một hay nhiều đột biến kháng RT ở thời điểm ban đầu. Trái lại, 3178 người (89,7%) báo cáo khơng cĩ tiếp xúc thuốc kháng retrovirus trước đĩ, 124 người trong số họ (3,9% trong số 3178 người báo cáo khơng cĩ tiếp xúc) cĩ một hay nhiều đột biến RT ở thời điểm ban đầu. Điều này gợi ý rằng những người báo cáo cĩ tiếp xúc trước đĩ với thuốc ARV cĩ khả năng mang kháng thuốc của HIV nhiều hơn tại thời điểm ban đầu (giá trị p < 0,001, Fisher exact test). Như vậy, cĩ thể nhận thấy rằng các đột biến HIVKT trước điều trị ARV chủ yếu với các thuốc ARV thuộc nhĩm NNRTI và NRTI, tỷ lệ đột biến với các thuốc ARV thuộc nhĩm PI rất thấp.
  34. 23 1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải thường được tiến hành hiện nay theo khuyến cáo của WHO là đánh giá tại thời điểm 12 tháng sau khi điều trị ARV. WHO đã tiến hành một phân tích gộp trên 6370 người điều trị ARV được thu tuyển từ các quốc gia trên thế giới, kết quả chi tiết cho từng khu vực được trình bày trong bảng 1.3 [101]. Trong số 6370 người được thu tuyển, 4764 người hồn tất điều tra và cĩ dữ liệu tại thời điểm kết thúc. Trong số đĩ, 3475 người cịn sống và đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 sau 12 tháng, 7 người đã chuyển sang phác đồ bậc 2, 13 người ngừng điều trị, 294 người được chuyển ra cơ sở điều trị khác, 599 người mất theo dõi, 362 người tử vong và 14 người cĩ các kết điểm điều tra khơng thể phân loại được. Khu vực Đơng Nam Á cĩ Ấn Độ và Indonexia là 2 nước cĩ số liệu đưa vào báo cáo này. Bảng 1.8. Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm kết thúc Vùng Dự phịng HIV Tính trên % số Tính trên % số Cĩ thể cĩ HIV kháng thuốc (% người bắt đầu người cĩ tải lượng kháng thuốc (% số người bắt đầu điều trịa HIV >1000 bản số người bắt đầu điều trị) sao/ml vàgiải trình điều trịa) tự gen thành cơng Vùng châu Phi 76,6% 4,7% 69,5% 18,8% Đơng Phi 79,4% 4,3% 63,7% 16,4% Nam Phi 80,3% 4,7% 73,3% 15,0% Tây/Trung Phi 59,9% 6,0% 74,5% 34,1% Đơng Nam Á 71,4% 8,9% 93,3% 19,7% Chung 76,1% 5,1% 72,1% 18,8% a: Loại trừ những người tử vong hoặc người được chuyển tới cơ sở điều trị ARV khác. Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101] Theo bảng trên, thì tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng (cĩ tải lượng HIV dưới 1000 bản sao/ml) chung cho các quốc gia là 76,1%, trong đĩ cao nhật là
  35. 24 tại Nam Phi, thấp nhất là tại Tây/Trung phi (59,9%). Tỷ lệ HIV kháng thuốc là 5,1%, cao nhất là tại 2 nước Ấn độ và Indonexia (8,9%), thấp nhất là khu vực Đơng Phi (,3%). Tỷ lệ cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc cao 18,8%, cao nhất là khu vực Tây và Trung Phi (34,1%), thấp nhất là Nam Phi (15%). Tỷ lệ cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc cao chủ yếu là liên quan đến sự tuân thủ điều trị của người bệnh, dẫn đến tình trạng bỏ trị và mất dấu cao. Tây và Trung Phi là khu vực cĩ tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc khơng đạt mục tiêu của WHO (≥70% bệnh nhân đạt được ngưỡng tải lượng HIV <1000 bản sao/ml) đồng thời cũng là khu vực cĩ tỷ lệ kháng thuốc cao và cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc cao. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV được trình bày trong bảng 1.9. Bảng 1.9. Phân bố đột biến HIV kháng thuốcở những người khơng đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhĩm thuốc Khu vực Số bệnh Tỷ lệ các đột biến HIVKT trên bệnh nhân khơng đạt được nhân ngưỡng ức chế HIV sau 12 tháng điều trị ARV NRTI NNRTI NRTI và Thuốc bất kỳ NNRTI bất kỳ bất kỳ Châu Phi 239 59,8% 66,9% 57,3% 69,5% Đơng Phi 102 52,9% 61,8% 51,0% 63,7% Nam Phi 90 64,4% 68,9% 60,0% 73,3% Tây/Trung Phi 47 66,0% 74,5% 66,0% 74,5% Đơng Nam Á 30 83,3% 90,0% 80,0% 93,3% Chung 269 62,5% 69,5% 59,9% 72,1% Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101] Kết quả trên cho thấy gần 30% (27,9%) bệnh nhân cĩ thất bại về vi rút nhưng khơng phải do nguyên nhân về HIV kháng thuốc. Do đĩ nếu khơng cĩ các xét nghiệm gen HIV kháng thuốc thì gần 30% bệnh nhân này cĩ thể sẽ được chuyển sang phác đồ bậc 2 khơng cần thiết. Mặc dù cĩ nhiều yếu tố ảnh hưởng, nhưng
  36. 25 những người cĩ tải lượng virus vượt quá 1000 bản sao/ml và khơng cĩ kháng thuốc cĩ khả năng là đã cĩ gián đoạn điều trị hoặc cĩ tuân thủ rất kém. Các đột biến HIV kháng thuốc được ghi nhận chủ yếu thuộc nhĩm NRTI và NNRTI và khơng cĩ đột biến PI nào được xác định. Các đột biến HIVKT thường gặp đối với nhĩm NRTI là M184V (58,7%), K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), các đột biến khác nhau tại vị trí T215 (5,6%) và K219 (4,8%). Cĩ sự tích lũy một hay nhiều hơn một đột biến TAM trên 15,6% quần thể bệnh nhân thất bại virus học, trong đĩ 3,3% cĩ nhiều hơn 3 TAM, dẫn đến tình trạng kháng cao với tất cả các thuốc NRTI. Đột biến trên nhĩm NNRTI được tìm thấy gồm K101E (9,3%), K103N/S (29%), V106A/M (10,4%), Y181C/I/V (29,4%), Y188C/H/L (6,7%) và G190A/S (17,5%)[101]. Tại Trung Quốc, nghiên cứu của Yuhua Ruan và cộng sự [89] trên 341 bệnh nhân được thu thập năm 2007-2009 cĩ 77,5% bệnh nhân duy trì điều trị đến 12 tháng. Sau 12 tháng đầu điều trị ARV, 85,7% cĩ tải lượng HIV <1000 bản sao/ml. Trong 38 trường hợp thất bại virus học (tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml), 34,2% cĩ chủng HIV mang ít nhất 1 đột biến kháng thuốc, tỷ lệ kháng trên từng nhĩm thuốc NNRTI, NRTI và PI lần lượt là 34,2%, 23,7% và 0%, trong đĩ 23,7% cĩ tình trạng đa kháng thuốc với NRTI và NNRTI. Các đột biến kháng thuốc chính chủ yếu được tìm thấy trên nhĩm NNRTI là K101E (15,8%), K103N/R/S (31,6%) và G190A/S (18,4%), trên nhĩm NRTI K70R (10,5%), M184V (23,7%). Tại Nigeria, 283 bệnh nhân (2008-2009) tại thời điểm trước điều trị ARV cĩtải lượng HIV trung vị 85.351 bản sao/ml (IQR 20.300-223.050) [94]. Chỉ cĩ 62,5% bệnh nhân cịn sống, được theo dõi và điều trị phác đồ bậc 1 đến thời điểm 12 tháng. Tỷ lệ dự phịng HIVKT thành cơng là 89,6%. Trong 18 bệnh nhân cĩ TLVR≥1000 bản sao/ml, 14 (77,8%) mang chủng HIV cĩ đột biến kháng thuốc. Tất cả các trường hợp này đều cĩ mức độ kháng từ trung bình đến cao trên nhĩm NNRTI hoặc NRTI, 78,6% kháng với cả hai nhĩm thuốc này. Khơng cĩ đột biến
  37. 26 chính kháng PI nào được tìm thấy. Các đột biến kháng thuốc được chọn lọc chủ yếu là M184V (83,3%), K103N (38,9%) và Y181C (44,4%). Cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc: Trong nghiên cứu phân tích gộp trên thì 18,8% (722 bệnh nhân) cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốcgồm 75 bệnh nhân cĩ tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml sau 12 tháng nhưng khơng cĩ đột biến, 13 bệnh nhân ngừng điều trị, 599 bệnh nhân mất dấu, khơng theo dõi được, 35 bệnh nhân cĩ tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml nhưng khơng cĩ kết quả HIVKT. Một số báo cáo về tình hình HIV kháng thuốc mắc phải ở các nước thu nhập cao cho thấy kháng NRTI là dạng thường gặp nhất của HIVKT ở người cĩ thất bại điều trị ARV, sau đĩ là NNRTI và PI[101]. Trong số 1.988 người thất bại với điều trị ARV từ 2000 đến 2004 tại 15 nước châu Âu, cĩ 80,7% số bệnh nhân cĩ ít nhất một đột biến kháng thuốc (NRTI 75.5%, NNRTI 48.5%, PI 35.8%). Tình trạng HIV kháng với bPI được ước tính là dưới 25%. Các kết quả tương tự được quan sát thấy ở một đánh giá 16.511 kiểu gen kháng thuốc từ 11.492 bệnh nhân đã được điều trị ở 7 quốc gia châu Âu từ 1999 đến 2008: 80,1% cĩ ít nhất một đột biến kháng thuốc (NRTI 67,2%, NNRTI 53,7%, PI 32,4%), với 17,2% cĩ kháng với ba nhĩm NRTI, NNRTI và PI. Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, cho thấy cĩ sự giảm đề kháng chung với NRTI và PI nhưng khơng giảm đối với NNRTI ở những người cĩ thất bại điều trị ARV [101]. Mặc dù bằng chứng vẫn hạn chế và cần cĩ thêm các nghiên cứu, nhưng các nghiên cứu khác cũng quan sát được xu hướng giảm của tỉ lệ HIV kháng thuốcmắc phải tại các nước cĩ thu nhập cao. Phát hiện này cĩ thể là do việc sử dụng các phác đồ bậc một và bậc hai được cải tiến với khả năng ức chế sự tái bản của HIV lớn hơn. Trong số 5.422 trường hợp ở British Columbia, tỉ lệ HIV kháng thuốc mắc phải ở những người đang điều trị ARV đã giảm hơn 12 lần từ 1996 đến 2008, và sự ức chế HIV tăng từ 64,7% năm 2000 lên 87,7% năm 2008 [48].
  38. 27 1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam 1.4.1. Tình hình điều trị ARV Kể từ ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện vào năm 1990, đến cuối năm 2013, số người nhiễm HIV cịn sống được báo cáo trên tồn quốc là 217.801 người, trong đĩ cĩ 67.137 người chuyển sang giai đoạn AIDS và lũy tích các trường hợp tử vong 69.261 người [1]. Dịch HIV cĩ xu hướng chững lại và trong giai đoạn tập trung. Số người nhiễm HIV được phát hiện giảm dần từ năm 2008 trở lại đây. Tỷ lệ nhiễm HIV trong quần thể dễ nhiễm HIV như người tiêm chích ma túy (TCMT) và phụ nữ hành nghề mại dâm (PNMD) cĩ xu hướng giảm xuống [12]. Theo kết quả giám sát trọng điểm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhĩm TCMT giảm từ 29,4% vào năm 2001 xuống 11,6% vào năm 2012, trong nhĩm PNMD từ 4,7% vào năm 2001 xuống 2,7% vào năm 2012 [11]. Kết quả giám sát hành vicho thấy tỷ lệ nhiễm HIV Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị từ cuối năm 2005. Đến tháng 12/2013, trên tồn quốc cĩ 82.071 người nhiễm HIV đang được điều trị ARV[1], tăng 31 lần so với cuối năm 2005. Tốc độ tăng trưởng người nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc ARV được trình bày tại biểu đồ 1.2. Biểu đồ: Số bệnh nhân điều trị ARV theo năm 77,867 80,000 68,883 70,000 57,663 60,000 46,824 50,000 36,008 Người lớn 40,000 25,597 Trẻ em 30,000 15,273 20,000 7,818 10,000 2,670 2,668 3,261 3,828 4,204 500 939 16 42 428 1,4621,987 - 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Biểu đồ 1.2. Số lượng người nhiễm HIV được điều trị ARV qua các năm
  39. 28 Trung bình mỗi năm cĩ trên 10.000 người nhiễm HIV được đưa vào điều trị ARV. Cuối năm 2013 đã cĩ 60% người lớn nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được điều trị bằng thuốc ARV [1]. Độ bao phủ điều trị ARV ở trẻ em cũng tăng lên tương ứng từ 15,7% vào năm 2005 lên 49,7% vào năm 2009 lên 83% vào năm 2013. Các phác đồ điều trị ARV tại Việt Nam đã được cập nhật theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới. Năm 2000, là năm đầu tiên Việt Nam ban hành Hướng dẫn chẩn đốn và điều trị HIV/AIDS với phác đồ ARV được khuyến cáo vào thời điểm đĩ là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV hoặc phác đồ kết hợp 3 loại thuốc ARV tùy thuộc vào giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng HIV[7]. Phần lớn bệnh nhân được điều trị ARV lúc đĩ là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV với số lượng rất hạn chế và dùng khơng liên tục. Cơng tác tư vấn tuân thủ điều trị cũng chưa được nhấn mạnh, chưa cĩ các hướng dẫn về quy trình chuẩn bị bệnh nhân trước điều trị [7]. Năm 2005, hướng dẫn quốc gia về chẩn đốn và điều trị HIV/AIDS đã được Bộ Y tế sửa đổi, theo đĩ phác đồ điều trị gồm sự kết hợp của 3 thuốc ARV và vấn đề đảm bảo tuân thủ điều trị ARV đã được đề cập. Phác đồ bậc 1 được khuyến cáo bao gồm hai thuốc NRTI kết hợp với một thuốc NNRTI. Hướng dẫn này cũng đề cập đến việc dùng phác đồ bậc 2 khi cĩ sự thất bại miễn dịch học. Quy trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng vi rút HIV đã được Bộ Y tế ban hành năm 2006, trong đĩ nhấn mạnh sự cần thiết của tuân thủ điều trị của bệnh nhân HIV khi điều trị thuốc HIV, đề ra các bước chuẩn bị bệnh nhân trước khi điều trị bằng thuốc ARV. Tiêu chuẩn đưa bệnh nhân vào điều trị ngày càng mở rộng cập nhật theo khuyến cáo của WHO. Năm 2005, bệnh nhân được chỉ định điều trị khi số lượng tế bào TCD4 là ≤200 tế bào/mm3, năm 2009 là ≤ 250 tế bào/mm3, năm 2011 là ≤ 350 tế bào/mm3[3]. Các phác đồ điều trị ARV bậc 1 cũng được cập nhật theo khuyến cáo của WHO. Hiện nay phác đồ chính điều trị ARV bậc 1 là TDF/3TC/EFV hoặc TDF/3TC/NVP.
  40. 29 Quy trình quản lý bệnh nhân điều trị ARV đã được thống nhất trên tồn quốc. Bệnh nhân tái khám và lĩnh thuốc hằng tháng. Tại tất cả các lần khám, bệnh nhân đều được đánh giá về việc tuân thủ điều trị ARV của họ tại nhà, hỏi về số lần quên uống thuốc. Xét nghiệm CD4 được tiến hành định kỳ 6 tháng/lần. Hệ thống cung ứng thuốc ARV thống nhất được thiết lập trên tồn quốc và do Cục Phịng, chống HIV/AIDS điều phối. Hiện nay tồn bộ thuốc ARV đều được cấp miễn phí từ các nguồn ngân sách nhà nước và các nguồn tài trợ. Khi bệnh nhân cĩ thất bại điều trị với các thuốc ARV bậc 1, bệnh nhân sẽ được chuyển sang điều trị ARV phác đồ bậc 2. Theo hướng dẫn chẩn đốn điều trị HIV/AIDS được cập nhật năm 2011, thất bại điều trị ARV bậc 1 được phân thành 3 loại: 1) thất bại về lâm sàng; 2) thất bại về miễn dịch và; 3) thất bại về vi rút. Người bệnh sẽ được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi cĩ thất bại về miễn dịch hoặc thất bại về vi rút và cĩ tuân thủ điều trị tốt. Ngưỡng tải lượng HIV được xem là thất bại vi rút là 5.000 bản sao/ml [5]. 1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam Hiện nay cĩ một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc tại Việt Nam. Các nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân cĩ thất bại điều trị về lâm sàng hoặc miễn dịch, và nghiên cứu về HIV kháng thuốc do lây truyền. Việt Nam chưa cĩ một theo dõi tiến cứu nào về HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV. Cĩ một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc lây truyền, HIV kháng thuốc trên người nhiễm HIV mạn tính (nhiễm lâu năm) và chưa được điều trị ARV hoặc trên bệnh nhân được xác định là thất bại điều trị về miễn dịch hoặc lâm sàng. Cĩ một nghiên cứu theo dõi về sự xuất hiện của HIV kháng thuốc nhưng trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Trong giai đoạn 2001 – 2009, cĩ 7 nghiên cứu HIV kháng thuốc trên người nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV được thực hiện và báo cáo. Kết quả cho thấy cĩ 6,3% - 7,6% trường hợp nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV tại một số tỉnh phía Bắc và phía Nam cĩ đột biến HIV kháng thuốc, trừ Hải Phịng là
  41. 30 2,9%[136], [121]. Trong các nghiên cứu này, đột biến HIV kháng thuốc chủ yếu xảy ra với nhĩm NRTI, dao động từ 1,1% đến 4,5% trong giai đoạn 2001 – 2007 và từ 4,8% đến 6,5% trong giai đoạn 2008 – 2009. Tỷ lệ HIV kháng thuốc trong nhĩm PI được tìm thấy dưới 2%. Trong số các đột biến nhĩm NRTI, các đột biến xuất hiện nhiều nhất là M184I/V và đột biến TAM bao gồm M41L, D67N, K70R, T215F, L210W, và K219E/Q (5 nghiên cứu). 3 đột biến thường thấy ở nhĩm NNRTI là Y181 C (6 nghiên cứu), K103N (5 nghiên cứu) và G190A (5 nghiên cứu). Đối với nhĩm PI, M46I/I là đột biến thường gặp hơn các đột biến PI khác (3 nghiên cứu). Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc trên bệnh nhân thất bại điều trị ARV phác đồ bậc 1 đã được thực hiện tại Việt Nam trong giai đoạn 2006 – 2010. Trong một số nghiên cứu được thực hiện tại thành phố Hồ Chí Minh từ 2007 – 2009, tỷ lệ HIV kháng thuốc trên nhĩm bệnh nhân thất bại điều trị tại thành phố Hồ Chí Minh dao động từ 49% - 55% ở người lớn và 50% ở trẻ em [47], [93], [16], [22],. Trong các quần thể này, tỷ lệ cĩ HIV kháng thuốc với các thuốc thuộc nhĩm NRTI dao động từ 47% - 87% và với nhĩm NNRTI dao động từ 37% - 78%. Đặc biệt tỷ lệ kháng với nhĩm thuốc PI ở mức độ thấp (<5%). Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trong nghiên cứu này là 33% - 35% đối với các đột biến TAM, 32% - 48% đối với các đột biến M184I/V. Đối với nhĩm NNRTI, K103N, Y181C/I/V, G190A/S và Y188L là những đột biến thường quan sát được trong nghiên cứu này. Một nghiên cứu thuần tập theo dõi sự xuất hiện của HIVKT trên quần thể đang điều trị ARV và chưa cĩ các đột biến HIVKT được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương từ 2007 – 2009 [18], [19], [20], [21]. Trong nghiên cứu này, tất cả các bệnh nhân đang điều trị ARV bậc 1, được đo tải lượng HIV. Các trường hợp cĩ tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml được giải trình tự và xác định các đột biến gen HIVKT. Các trường hợp cĩ tải lượng HIV HIV dưới 1000 bản sao/ml được theo dõi liên tục trong 24 tháng để đánh giá về sự xuất hiện HIVKT. Kết quả cho thấy tỷ lệ HIVKT trên bệnh nhân đang điều trị ARV là 15,2% trong đĩ kháng với nhĩm NRTI và NNRTI cùng là 15,2% và kháng với nhĩm PI là 0,7%. Ở
  42. 31 nhĩm đang điều trị ARV nhưng cĩ tải lượng HIV được ức chế, tỷ lệ mới mắc tích lũy của đột biến đề kháng nhĩm NRTI sau 24 tháng 6.6%, nhĩm NNRTI là 7% và nhĩm PI là 0%. Cĩ một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc lây truyền cũng đã được thực hiện tại Hà Nội và TP Hồ Chí Minh. Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá tình trạng nhiễm HIV do lây truyền, tức là người nhiễm HIV bị nhiễm phải chủng HIV kháng thuốc từ trước. Quần thể nghiên cứu là người nhiễm HIV tuổi trẻ dưới 22, lần đầu tiên phát hiện nhiễm HIV và chưa điều trị ARV bao giờ. Trong một nghiên cứu được thực hiện tại Hà Nội vào năm 2006, tỷ lệ HIV kháng thuốc lây truyền trong quần thể này là <5% [75], được đánh giá là ở mức độ thấp [116] với tất cả các nhĩm thuốc NRTI, NNRTI. Theo nghiên cứu được thực hiện tại 6 phịng tư vấn xét nghiệm HIV tại thành phố Hồ Chí Minh vào năm 2007 – 2008 thì tỷ lệ HIV kháng thuốc lây truyền <5%, ở mức độ thấp [44]. Cĩ một số hạn chế trong việc giám sát HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân đang điều trị ARV trong các nghiên cứu đề cập ở trên. Các nghiên cứu cắt ngang khơng cho phép lượng giá các đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị, khơng lượng giá được tiền sử điều trị ARV của các bệnh nhân khi bắt đầu điều trị ARV, khơng đánh giá được tình trạng cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc bao gồm các trường hợp mất dấu, ngừng điều trị xảy ra trước khi mà điều tra cắt ngang thực hiện. Điều tra cắt ngang cũng khơng lượng giá được tình trạng bệnh nhân trước thời điểm thất bại điều trị phải chuyển sang phác đồ bậc 2 cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện của HIV kháng thuốc của bệnh nhân. Lý do cơ bản để thời gian theo dõi HIVKT sau 12 tháng là do mặc dù chỉ cần từ 3- 6 tháng là cĩ thể đánh giá được hiệu quả của một phác đồ ARV nhưng khơng đủ để đánh giá hiệu quả của chương trình điều trị ARV [57]. Việc đánh giá hiệu quả của chương trình điều trị ARV cịn tính đến việc làm thế nào để chương trình đảm bảo được việc duy trì người bệnh tại cơ sở điều trị và cung ứng các dịch vụ điều trị
  43. 32 ARV một cách liên tục. Tình trạng mất dấu, sự tuân thủ điều trị khơng tốt của người bệnh thường xảy ra sau 6 tháng điều trị ARV [57]. Tại Việt Nam, hiện vẫn chưa cĩ các phân tích về thực trạng thực hành dự phịng HIV kháng thuốc, tình hình cảnh báo sớm HIVKT ở cấp độ cơ sở điều trị cũng như chưa cĩ các nghiên cứu theo dõi dọc đánh giá về thực trạng và các yếu tố ảnh hưởng đến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV bậc 1. Trong bối cảnh mở rộng điều trị ARV như hiện nay việc đánh giá về tình hình dự phịng HIV kháng thuốc ở cấp độ cơ sở và xác định tỷ lệ hiện nhiễm HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV là rất cần thiết trong việc xây dựng các hướng dẫn phù hợp đối với chiến lược mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại Việt Nam.
  44. 33 Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp được Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo cho các nghiên cứu về HIV kháng thuốc. 2.1. Mơ tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: - Người nhiễm HIV điều trị ARV phác đồ bậc 1; - Cĩ thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu tại thời điểm thu thập đối với từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc. Tiêu chuẩn loại trừ: - Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc điều trị ARV phác đồ bậc 2. - Cĩ thời gian bắt đầu điều trị ARV khơng phù hợp với thời gian yêu cầu của từng chỉ số trong việc thu thập mẫu. 2.1.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện ở 42 phịng khám ngoại trú (PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại 23 tỉnh, thành phố (Phụ lục 1). Các PKNT được lựa chọn theo các tiêu chí dưới đây: - Là cơ sở đang điều trị ARV từ ít nhất một năm trở lên - Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện - Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung và miền Nam Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 đến tháng 12/2012.
  45. 34 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 2.1.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mơ tả cắt ngang. Tại các cơ sở nghiên cứu được lựa chọn, nhĩm nghiên cứucùng với các cán bộ làm việc tại các PKNT điều trị HIV/AIDS lựa chọn các bệnh án theo khung thời gian của từng năm thu thập số liệu đối với từng chỉ số nghiên cứu cụ thể. 2.1.2.2. Các chỉ số nghiên cứu và khung thời gian thu thập từng chỉ số: Mặc dù WHO khuyến cáo thu thập 8 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc, nhưng căn cứ theo thực trạng điều trị ARV tại Việt Nam, sau khi tham vấn ý kiến của các chuyên gia WHO, nhĩm nghiên cứu quyết định lựa chọn 5 chỉ số để đưa vào nghiên cứu, bao gồm: 1. Chỉ số 1: Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1); 2. Chỉ số 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vịng 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1 (EWI 2); 3. Chỉ số 3: Tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị (EWI 3); 4. Chỉ số 4: Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) trong vịng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1; 5. Chỉ số 5: Số tháng trong năm cơ sở điều trị khơng hết bất kỳ loại thuốc ARV (EWI 5). Cĩ 3 chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc được WHO khuyến cáo nhưng nhĩm nghiên cứu quyết định khơng đưa vào nghiên cứu gồm: - Chỉ số lĩnh thuốc đúng hẹn - Chỉ số tuân thủ điều trị qua đếm số viên thuốc cịn lại
  46. 35 - Chỉ số về tỷ lệ bệnh nhân đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV (<1000 bản sao/ml) sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1. Lý do bỏ 3 chỉ số trên là do tại Việt Nam, lịch lĩnh thuốc thường trùng với lịch tái khám. Chỉ số tuân thủ qua đếm số viên thuốc ARV khơng thực hiện được vì trong quy trình điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam khơng cĩ nội dung đánh giá tuân thủ điều trị của bệnh nhân bằng việc đếm các viên thuốc cịn lại. Chỉ số về đạt ngưỡng ức chế tải lượng HIV khơng được thực hiện vì Việt Nam khơng thực hiện việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy. Khung thời gian thu thập mẫu với từng chỉ số nghiên cứu: Đối với các chỉ số EWI 1 (kê đơn theo phác đồ ARV bậc 1 do Bộ Y tế khuyến cáo), EWI 2 (tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị), EWI 3 (tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị):Thời gian các mẫu được lựa chọn cho từng năm thu thập số liệu, cụ thể như sau: Năm 2010: nhĩm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2009. Năm 2011: nhĩm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2010. Năm 2012: nhĩm bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2011. Đối với các chỉ số EWI 4 (tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn):Tất cả bệnh nhân đang điều trị ARV đến hẹn theo lịch vào quý 4 của năm trước năm thu thập số liệu. Đối với chỉ số EWI 5: Cung ứng thuốc liên tục: Số tháng mà trong kho của cơ sở điều trị khơng bị hết bất kỳ loại thuốc ARV nào đang được kê cho bệnh nhân, khung thời gian thu thập mẫu là 12 tháng của năm trước năm thu thập. Cụ thể việc thu thập số liệu thực hiện năm 2010 thì thu thập báo cáo tình hình sử dụng và tồn kho thuốc ARV của năm 2009; đánh giá năm 2011 thì thu thập báo cáo của năm 2010 và năm 2012 thì thu thập báo cáo của năm 2011.Thơng tin được thu thập từ các báo cáo tình hình xuất nhập thuốc ARV tại khoa dược, thời gian chọn mẫu phụ thuộc vào năm thu thập số liệu.
  47. 36 2.1.2.3. Cỡ mẫu Cơng thức tính cỡ mẫu cho mỗi chỉ số được thực hiện theo khuyến cáo của WHO đối với việc đánh giá các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc[103]: 2 2 N = n0 / (1 + (n0-1)/n); n0 = Z *p*(1-p) / e Trong đĩ: Z = 1,96; p = 0,5 (tỷ lệ hiện mắc ước tính của mỗi chỉ số); e = độ chính xác = 0,07 (dựa trên khoảng tin cậy 95% với sai lệch ±7%); n = Số bệnh nhân điều trị ARV tại mỗi cơ sở điều trị. Tuy nhiên, căn cứ theo báo cáo về tình hình điều trị thực tế tại các cơ sở điều trị, nhĩm nghiên cứu quyết định thu nhận tất cả bệnh án của các bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn tại các cơ sở tham gia nghiên cứu đối với tất cả các chỉ số nghiên cứu. Cụ thể, số bệnh án đã được thu thập được trình bày trong bảng 2.1. Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm Các chỉ số Số bệnh án/báo cáo thu thập theo từng năm 2010 2011 2012 EWI 1 Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn 5.122 4.542 4.678 đúng phác đồ theo quy định của Bộ Y tê EWI 2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị 5.631 4.778 4.727 trong vịng 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV EWI 3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ 5.631 4.778 4.727 điều trị ARV bậc 1 sau 12 tháng EWI 4 Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám 4.365 5.134 5.536 đúng hẹn trong quý EWI 5 Số tháng trong năm cơ sở 12 12 12 khơng hết bất kỳ loại thuốc ARV nào (báo cáo tình hình tồn kho thuốc tại cơ sở điều trị)
  48. 37 2.1.3.Thu thập mẫu: 2.1.3.1 Xây dựng và thử nghiệm bộ cơng cụ: Cơng cụ thu thập số liệu được thiết kế theo biểu mẫu thu thập số liệu đã WHO khuyến cáo năm 2009[103]. Các biểu mẫu được thử nghiệm, chỉnh sửa và được các thành viên trong nhĩm nghiên cứu thống nhất sử dụng. Trước khi thử nghiệm cơng cụ, các thành viên tham gia nghiên cứu được tập huấn về cách thức thu thập số liệu, các vấn đề cĩ thể xảy ra trong quá trình thu thập số liệu và cách giải quyết, đạo đức nghiên cứu. Bộ cơng cụ thu thập số liệu gồm: - Mẫu thực hành kê đơn phác đồ điều trị ARV ban đầu: thu thập tất cả các phác đồ ARV đầu tiên được bác sĩ kê cho bệnh nhân được bắt đầu điều trị tại từng cơ sở, khơng tính bệnh nhân điều trị từ nơi khác chuyển đến. Các thơng tin được thu thập bao gồm mã bệnh nhân, các phác đồ ARV được bác sĩ chỉ định (Mẫu phụ lục 2a với bệnh nhân người lớn và phụ lục 2b với bệnh nhân trẻ em). - Mẫu theo dõi tình hình bệnh nhân cịn sống và bệnh nhân cịn duy trì phác đồ ARV bậc 1: Các thơng tin được thu thập cho từng nhĩm bệnh nhân trong mỗi tháng điều trị của năm thu thập số liệu. Các thơng tin này bao gồm số bệnh nhân bắt đầu điều trị, số chuyển tới, số chuyển đi, số tử vong, số cịn sống và đang điều trị ARV bậc 1, số cịn sống và đang điều trị ARV bậc 2, số cịn sống nhưng ngừng điều trị (Phụ lục 3). - Mẫu thu thập bệnh nhân bỏ trị: Ghi lại thơng tin về bệnh nhân khơng đến tái khám trên 3 tháng. Các thơng tin thu thập bao gồm mã bệnh nhân, ngày bắt đầu điều trị, ngày bệnh nhân đến khám cuối cùng và ngày hẹn khám cuối cùng. Thơng tin về lý do bỏ trị và ngày quay lại điều trị nếu cĩ cũng được thu thập (Phụ lục 4). - Mẫu về tái khám đúng hẹn: Các thơng tin được thu thập bao gồm mã bệnh nhân, ngày khám và ngày hẹn khám lại của lần khám gốc (lấy lần khám trong tháng
  49. 38 10 hằng năm là lần khám gốc), ngày khám và ngày hẹn khám lại của tái khám lần 1 (tháng 11), ngày khám và ngày hẹn khám lại lần 2 (tháng 12) (Phụ lục 5). - Mẫu theo dõi sự sẵn cĩ liên tục của thuốc trong kho: Các thơng tin được thu thập từ báo cáo xuất nhập thuốc ARV tại kho dược từng cơ sở điều trị trong 12 tháng của năm thu thập số liệu, bao gồm tên thuốc, loại thuốc cĩ số tồn kho bằng 0 của từng tháng trong năm (Phụ lục 6). Số liệu được thu thập từ bệnh án, Sổ điều trị ARV và các báo cáo xuất nhập, tồn kho thuốc ARV tại các cơ sở điều trị. 2.1.3.2. Quy trình thu thập số liệu Sau khi bộ cơng cụ được thử nghiệm và chỉnh sửa, nhĩm nghiên cứu thực hiện việc thu thập số liệu.Các thành viên nghiên cứu làm việc với các nhân viên tại Trung tâm phịng chống HIV/AIDS, các cơ sở điều trị, nêu rõ mục tiêu của nghiên cứu, ý nghĩa và cách thức thu thập từng chỉ số từ các bệnh án, sổ điều trị ARV, thẻ kho, sổ xuất nhập thuốc ARV của khoa dược đồng thời tiến hành việc thu thập số liệu. Trong quá trình thu thập số liệu, do các số liệu là hồi cứu nên nếu các thơng tin khơng sẵn cĩ trong hồ sơ điều trị, các thành viên tham gia nghiên cứu liên hệ với Trưởng phịng khám hoặc các cán bộ liên quan để tìm hiểu rõ hơn về thơng tin đĩ. Số liệu được thu thập và phân tích trong phần mềm Exel. Các kết quả sau mỗi lần thu thập số liệu được trình bày với các cơ sở điều trị và Trung tâm phịng, chống HIV/AIDS các tỉnh. Kết quả của từng chỉ số đều được các thành viên tham gia nghiên cứu, trao đổi, thảo luận với các cán bộ để tìm hiểu nguyên nhân và lựa chọn các biện pháp phù hợp để khắc phục các vấn đề của phịng khám. 2.1.4. Xử lý số liệu Số liệu được làm sạch, nhập vào máy tính và quản lý bằng phần mềm Excel. Cách tính các chỉ số được mơ tả trong bảng 2.2.
  50. 39 Bảng 2.2. Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc TT Chỉ số Cách tính Nguồn số liệu 1 EWI 1: Tỷ lệ bệnh nhân bắt Tử số: Tổng số bệnh nhân được Sổ điều trị đầu điều trị ARV phác đồ bậc kê đơn theo các phác đồ chuẩn ARV 1 được kê đơn theo phác đồ theo quy định của Bộ Y tế trong chuẩn do Bộ Y tế khuyến cáo từng năm. Mẫu số: Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV được kê đơn trong từng năm. 2 EWI 2: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ Tử số: Tổng số bệnh nhân bắt đầu Sổ điều trị khơng đến điều trị ARV (mất điều trị ARV trong năm nhưng ARV dấu) tại thời điểm 12 tháng mất dấu trong vịng 12 tháng sau sau điều trị khi bắt đầu điều trị. Mẫu số: Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV trong từng năm 3 EWI 3: Tỷ lệ bệnh nhân duy Tử số: Số bệnh nhân bắt đầu điều Sổ điều trị trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời trị ARV trong năm và cịn duy trì ARV điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại điều trị thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị Mẫu số: Số bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV bậc 1 trong năm 4 EWI 4: Tỷ lệ bệnh nhân đến Tử số: Tổng số bệnh nhân đến tái Bệnh án tái khám đúng hẹn khám đúng hẹn 3 lần liên tiếp ngoại trú trong quý 4 (từ tháng 10 đến tháng 12) từng năm. Mẫu số: Tổng số bệnh nhân đang điều trị ARV cĩ lịch hẹn đến khám trong quý 4 từng năm. 5 EWI 5: Cung ứng thuốc liên Số tháng mà trong kho cĩ đủ các Thẻ kho hoặc tục: Số tháng mà trong kho loại thuốc ARV đang được kê Sổ xuất nhập của cơ sở điều trị khơng bị hết cho bệnh nhân thuốc ARV bất kỳ loại thuốc ARV nào tại kho dược đang được kê cho bệnh nhân của từng cơ sở điều trị
  51. 40 2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn Người nhiễm HIV đăng ký điều trị tại các PKNT thỏa mãn cả 3 tiêu chuẩn dưới đây: - Trên 16 tuổi - Đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu - Đồng ý và xác nhận vào giấy cam kết tham gia vào nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân cĩ bất kỳ tiêu chuẩn nào dưới đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu: - Đang tham gia nghiên cứu lâm sàng khác - Đang tham gia một nghiên cứu thuần tập tại cơ sở nghiên cứu được nhận các dịch vụ/theo dõi nhiều hơn, thường xuyên hơn so với bệnh nhân thường quy - Bệnh nhân chưa đủ tiêu chuẩn điều trị ARV hoặc đang được điều trị ARV bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu - Bệnh nhân chuyển đến từ cơ sở khác trong khi đang điều trị ARV hoặc được điều trị lại ARV sau khi đã ngưng điều trị. - Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đĩ ngừng điều trị, nay điều trị lại. 2.2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại 4 phịng khám ngoại trú (PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phịng, Trung tâm phịng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương, Trung tâm y tế quận 1 thành phố Hồ
  52. 41 Chí Minh và Trung tâm y tế quận 10 thành phố Hồ Chí Minh được lựa chọn theo tiêu chí dưới đây: - Đã điều trị ARV từ ít nhất 2 năm trở lên; - Lượng bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV đủ lớn để lấy đủ mẫu nghiên cứu; - Nhân viên y tế đã cĩ kinh nghiệm trong việc thực hiện các nghiên cứu và sẵn sàng tham gia nghiên cứu này; - Cĩ tủ lạnh âm sâu để lưu mẫu đối với xét nghiệm sinh học phân tử đối với cơ sở khơng cĩ khả năng vận chuyển mẫu đến cơ sở xét nghiệm gen HIV kháng thuốc trong vịng 6 giờ. Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2009 đến tháng 12/2011. 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp theo dõi tiến cứu. 2.2.2.2. Cỡ mẫu Theo hướng dẫn của WHO, cỡ mẫu tối thiểu (n) tại thời điểm kết thúc nghiên cứu được tính theo cơng thức sau [104]: N * (p * (1 - p)) n = (N - 1) * (e2 / z2) + (p * (1 - p)) Trong đĩ: n : cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu N: Số bệnh nhân đang điều trị ARV của cơ sở triển khai nghiên cứu p: tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc ước tính e: độ sai lệch so với giá trị p thực, giả thiết là 10%
  53. 42 z là điểm α/ 2, trong phân bố chuẩn và khi khơng tính tới hiệu chỉnh của quần thể thì cơng thức này được đơn giải hĩa thành: z2 * (p * (1 - p)) n = e2 Để ước tính một tỉ lệ chưa biết với sai số khơng vượt quá 10% tỉ lệ thực của quần thể với xác xuất 95% khoảng tin cậy (nghĩa là α = 0.05): 1.962 * (0.5 * (1 - 0.5)) n = 0.12 3.8416 * 0.25 n = 0.01 n = 96 Để đảm bảo cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu là 96 bệnh nhân, căn cứ vào tình hình bệnh nhân bỏ trị và tử vong tại mỗi cơ sở điều trị, để cĩ được cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu là 96 bệnh nhân, cỡ mẫu bệnh nhân cần được thu thập ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu được ước tính là 115 - 120 bệnh nhân tại mỗi cơ sở điều trị. Thực tế số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu được thu thập tại thời điểm bắt đầu điều trị như sau: - Phịng khám ngoại trú (PKNT) BV Việt – Tiệp Hải Phịng: 127 bệnh nhân - PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương: 118 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 1 TP Hồ Chí Minh: 134 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 10 TP Hồ Chí Minh: 122 bệnh nhân Tổng số bệnh nhân được thu thập tại 4 PKNT là 501 bệnh nhân.
  54. 43 2.2.2.3. Một số định nghĩa và mốc thời gian sử dụng trong nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 1) Thời điểm bắt đầu (T1): là thời thời điểm bắt đầu điều trị phác đồ bậc 1. Các mẫu máu ban đầu sẽ phải được thu thập trong vịng 1 tháng trước khi bắt đầu điều trị ARV. 2) Thời điểm kết thúc (T2): là thời điểm khi bệnh nhân cĩ thể được phân vào một trong các nhĩm sau đây: - Vẫn duy trì điều trị phác đồ bậc 1 sau 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1; - Chuyển từ phác đồ bậc 1 sang phác đồ bậc 2 trong vịng 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1; - Ngừng điều trị phác đồ bậc 1 trong vịng 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1; - Khơng theo dõi được (bỏ điều trị) trong vịng 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1; - Tử vong trong vịng 12 tháng sau bắt đầu điều trị với phác đồ bậc 1. 3) Chuyển phác đồ: là chuyển từ phác đồ bậc 1 sang phác đồ bậc 2 và là kết quả của thất bại điều trị với ARV phác đồ bậc 1 theo hướng dẫn quốc gia về chẩn đốn và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009. 4) Thay đổi phác đồ: Phác đồ được thay đổi do bệnh nhân khơng dung nạp được thuốc, ngộ độc hoặc phản ứng thuốc. Bệnh nhân được chuyển từ phác đồ bậc 1 ưu tiên sang phác đồ bậc 1 thay thế. 5) Chuyển đi: là chuyển gửi bệnh nhân HIV từ cơ sở y tế đang được theo dõi HIV kháng thuốc sang một cơ sở khác cĩ cung cấp ARV và bệnh nhân khơng dừng việc điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điểm chuyển đi.
  55. 44 6) Tử vong: Bệnh nhân tử vong và phải được ghi nhận trong vịng 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị phác đồ bậc 1 vào bệnh án. 7) Ngưng điều trị: Ngưng điều trị là do quyết định của bệnh nhân hay quyết định của nhĩm các bác sỹ lâm sàng. Thơng thường, ngưng điều trị là sự gián đoạn điều trị ARV cĩ chủ ý (theo kế hoạch) hoặc là quyết định dựa trên sự tuân thủ điều trị kém. 8) Ngừng điều trị: Được định nghĩa là sự chấm dứt hồn tồn việc điều trị ARV của một bệnh nhân và khơng tiến hành điều trị lại ARV trước thời điểm thu thập mẫu máu lúc 12 tháng, mặc dù bệnh nhân này vẫn cịn được chăm sĩc khác tại cơ sở y tế. Về mặt thực hành, “Ngừng điều trị” được định nghĩa tại thời điểm kết thúc mà bệnh nhân vẫn tham gia tại cơ sở điều trị nhưng khơng uống bất cứ viên thuốc ARV trong vịng 30 ngày trước khi thu thập mẫu máu tại thời điểm 12 tháng. 9) Vẫn cịn điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng: Là một bệnh nhân được vẫn cịn được điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng. 10) Khơng theo dõi được: Một bệnh nhân được định nghĩa là “khơng theo dõi được” nếu sau 90 ngày tính từ cuộc hẹn/nhận thuốc trước đĩ mà bệnh nhân này vẫn khơng quay lại phịng khám hay phịng nhận thuốc đồng thời khơng cĩ thơng tin để phân loại bệnh nhân vào một trong các nhĩm khác của điểm kết thúc như “tử vong” hoặc “chuyển đi”. 11) Vẫn cịn điều trị ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng: Bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị ARV theo phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng, và việc uống thuốc ARV đang được thực hiện trong vịng 30 ngày trước thời điểm lấy máu 12 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị ARV, và khơng được phân loại vào bất kỳ nhĩm ngưng điều trị ở thời điểm kết thúc nào theo định nghĩa ở trên. Phác đồ điều trị cĩ thể là phác đồ bậc 1 chính hay một phác đồ bậc 1 thay thế đã được bắt đầu trong quá trình điều trị 12 tháng. 12) Đến khám trong 12 tháng: Cho mục đích nghiên cứu, tái khám trong 12 tháng được định nghĩa là những lần tái khám theo lịch trong 12 tháng nghiên cứu ở
  56. 45 các cơ sở điều trị được tiến hành đánh giá cũng như các lần hẹn tái khám trong khoảng 11-15 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV tại cơ sở điều trị. 13) Nhận thuốc đúng hẹn: là nhận thuốc ARV trước hay đúng ngày hẹn theo lịch. Các ngày nhận thuốc theo lịch và ngày thật sự đến nhận thuốc của bệnh nhân sẽ được ghi nhận tại cơ sở điều trị để phân tích số liệu. 14) Đến tái khám đúng hẹn: Được định nghĩa là tái khám trước hoặc đúng thời gian trong lịch hẹn tái khám hoặc trễ khơng quá 7 ngày theo lịch hẹn của cơ sở điều trị. Ngày tái khám theo lịch và ngày các bệnh nhân đến tái khám thực tế sẽ được ghi nhận tại các cơ sở điều trị và sự phân loại là đúng hẹn sẽ được thực hiện trong quá trình phân tích số liệu. 15. HIV kháng thuốc Được định nghĩa là cĩ sự hiện diện của một hoặc nhiều hơn các đột biến chính gây kháng với một hoặc nhiều loại thuốc của phác đồ bậc 1. Các đột biến được phân loại theo cơ sở dữ liệu HIV kháng thuốc của Ngân hàng HIV kháng thuốc Stanford, Hoa Kỳ. 16. Khả năng cĩ HIV kháng thuốc: gồm các bệnh nhân cĩ các đặc tính sau: - Những bệnh nhân vẫn điều trị phác đồ bậc 1 (hay phác đồ thay thế phác đồ bậc 1) ở thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV, cĩ tải lượng vi rút > 1.000 bản sao/ml và khơng phát hiện cĩ đột biến liên quan HIVKT ở xét nghiệm gen tại điểm kết thúc. Điều này là do những bệnh nhân này tuân thủ chưa tốt với phác đồ điều trị và nhiều khả năng cĩ đột biến HIVKT hiện diện ở mức độ chưa xác định được theo các phương pháp định kiểu gen tiêu chuẩn. - Những bệnh nhân khơng theo dõi được hoặc những bệnh nhân ngừng điều trị trong vịng 12 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị ARV với phác đồ bậc 1 và những bệnh nhân khơng cĩ mẫu để thực hiện xét nghiệm cũng được phân loại vào nhĩm cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc. 17. Dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng
  57. 46 Dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng: là những bệnh nhân cĩ tải lượng HIV RNA < 1.000 bản sao/ml khi kết thúc nghiên cứu, bệnh nhân vẫn cịn tiếp tục điều trị phác đồ bậc 1 tại thời điềm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV. 18. HIV kháng thuốc khơng được phân loại: Những bệnh nhân tại điểm kết thúc chuyển đi hoặc tử vong cĩ thể khơng được phân loại. Do vậy, bệnh nhân chuyển đi và và tử vong sẽ được loại ra khỏi tử số và mẫu số trước khi ước tính tỉ lệ hiện nhiễm của HIVKT tại điểm kết thúc. 2.2.2.4. Các kết quả của HIV kháng thuốc áp dụng trong nghiên cứu HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định khi cĩ các đột biến HIV kháng thuốc vào thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV. HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1: gồm 3 kết quả sau: - Dự phịng HIV kháng thuốc: được xác định khi người nhiễm HIV vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và cĩ tải lượng HIV kháng thuốc < 1000 bản sao/ml. - HIV kháng thuốc: được xác định khi gồm đủ các điều kiện dưới đây: +) vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị hoặc vào thời điểm trước khi chuyển sang phác đồ ARV bậc 2 nhưng vẫn trong vịng 12 tháng sau điều trị; +) cĩ tải lượng HIV tại thời điểm trên ≥ 1000 bản sao/ml; +) cĩ các đột biến gen HIV kháng thuốc ARV. - Cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc: được xác định khi tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV, khi bệnh nhân thuộc một trong các tình huống dưới đây: +) bỏ điều trị hoặc ngừng điều trị; +) cĩ tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml nhưng khơng phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc.
  58. 47 +) khơng cĩ mẫu để thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV 2.2.2.4. Các chỉ số nghiên cứu: Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 1. Tỷ lệ % bệnh nhân cĩ tiền sử điều trị ARV 2. Tỷ lệ % bệnh nhân nữ tại cơ sở điều trị cĩ uống ARV để dự phịng lây truyền HIV từ mẹ sang con trước đĩ. 3. Tỷ lệ % bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị. 4. Các dạng đột biến HIV kháng thuốc ở các bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV với phác đồ bậc 1 tại thời thời điểm bắt đầu điều trị ARV. 5. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị. Các đầu ra của HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV bậc 1: 1. Tỷ lệ % dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng 2. Tỷ lệ % cĩ khả năng HIV kháng thuốc 3. Tỷ lệ % HIV kháng thuốc 4. Tỉ lệ % xuất hiện mới đột biến HIV kháng thuốc 5. Các dạng đột biến HIV kháng thuốc Các yếu tố liên quan Các yếu tố này được phân tích tại thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa vào các số liệu thu thập được từ các bệnh nhân tại thời điểm kết thúc (trừ các bệnh nhân chuyển đi và tử vong). Các yếu tố liên quan
  59. 48 Các yếu tố này được phân tích tại thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa vào các số liệu thu thập được từ các bệnh nhân tại thời điểm kết thúc (trừ các bệnh nhân chuyển đi và tử vong). 1. Một số đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi, giới, đường lây truyền, nghề nghiệp, nơi cư trú; 2. Tiền sử điều trị ARV; cĩ đột biến HIV lúc khởi trị; 3. Tuân thủ điều trị của bệnh nhân: 1) Tỉ lệ % đến tái khám đúng hẹn; 2) Tỉ lệ % bệnh nhân theo dõi cĩ >80% đến tái khám đúng hẹn giữa thời điểm bắt đầu và kết thúc; 3) Tỉ lệ bệnh nhân nhận thuốc đúng hẹn;4) Tỉ lệ tuân thủ điều trị ARV: Tỉ lệ bệnh nhânuống thuốc ARV trong vịng 30 ngày trước thời điểm T2. 4. Giai đoạn lâm sàng tại T1 5. Tế bào TCD4: lúc bắt đầu điều trị, sự thay đổi giữa T1 và T2 6. Tải lượng HIV tại T1 7. Các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bao gồm mắc và điều trị lao lúc khởi trị và giữa T1 và T2 Cách tính các chỉ số nghiên cứu được mơ tả ở phụ lục 15. 2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu 2.2.3.1. Thu nhận bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) Trước khi thu thập số liệu tất cả các nghiên cứu viên đều được tập huấn về mục đích, quy trình nghiên cứu, cách thức thu thập thơng tin. Các nghiên cứu viên đồng thời tiến hành tập huấn cho bác sĩ điều trị, cán bộ tư vấn, dược sĩ cấp phát thuốc tại các PKNT thực hiện nghiên cứu về mục đích và các quy định trong nghiên cứu,quy trình nghiên cứu, quy trình lấy mẫu, xử lý mẫu, bảo quản và vận chuyển mẫu, các biểu mẫu và cách thức thu thập thơng tin vào các phiếu. Trong ngày đầu tiên thực hiện nghiên cứu, các nghiên cứu viên trực tiếp làm việc với các cán bộ tại PKNT theo sát từng khâu trong quy trình nghiên cứu, từ việc
  60. 49 tư vấn bệnh nhân ban đầu cho đến lúc mẫu máu được lấy và xử lý. Tất cả các vấn đề phát sinh trong lần thu thập đầu tiên đều được các nghiên cứu viên thảo luận và rút kinh nghiệm với tồn bộ nhân viên của PKNT. Các mẫu thu thập thơng tin được chuyển về nhĩm nghiên cứu. Khi cĩ bất kỳ các thơng tin nào khơng rõ ràng, thì các nghiên cứu viên đều hỏi lại nhân viên PKNT để được làm rõ. Nhĩm nghiên cứu thảo luận với các cán bộ tại phịng khám và quyết định lựa chọn ngày bắt đầu thực hiện nghiên cứu. Các bệnh nhân nhiễm HIV đến đăng ký điều trị tại các PKNT đều được khám, đánh giá giai đoạn lâm sàng và tiến hành các xét nghiệm cần thiết theo quy định thường quy của Bộ Y tế. Các nhân viên y tế tại phịng khám rà sốt tất cả các bệnh nhân chưa điều trị ARV. Các trường hợp đủ tiêu chuẩn điều trị ARV theo quy định của Bộ Y tế được tư vấn và tiến hành điều trị theo quy trình điều trị HIV/AIDS thường quy. Trong lần tư vấn cuối cùng, các bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu được cán bộ tư vấn giới thiệu về mục đích, nội dung nghiên cứu, ý nghĩa của nghiên cứu và tìm hiểu xem bệnh nhân cĩ muốn tham gia nghiên cứu hay khơng. Nếu khơng đồng ý tham gia, bệnh nhân vẫn được tiến hành điều trị ARV theo quy trình thường quy tại cơ sở điều trị. Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, bệnh nhân ký xác nhận vào “Phiếu đồng ý tham gia vào nghiên cứu” (Phụ lục 10). Kể từ lúc bắt đầu triển khai nghiên cứu tại cơ sở điều trị, các bệnh nhân đồng ý tham gia được lấy vào nhĩm nghiên cứu liên tục cho đến khi đạt được cỡ mẫu theo qui định. Nhằm đảm bảo tính bí mật tối đa cho bệnh nhân, mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu cĩ một mã số nghiên cứu (HIVKT-MID) riêng biệt mà khơng ghi lại tên tuổi hay các thơng tin nhận dạng khác vào phiếu nghiên cứu. Mã số nghiên cứu được dán vào bệnh án, phiếu theo dõi cũng như các ống xét nghiệm. 2.2.3.2. Tiến trình nghiên cứu Tiến trình nghiên cứu được trình bày trong Sơ đồ 2.1
  61. 50 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc Thu thập mẫu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T1) Tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV, mỗi bệnh nhân được thu thập các thơng tin sau vào Phiếu thu thập thơng tin bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị (Phụ lục 11): - Đặc điểm nhân khẩu học, giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4, tiền sử điều trị ARV, phác đồ ARV đã sử dụng và thời điểm bắt đầu điều trị. Các biến số thu thập được trình bày tại mục 2.2.7.1. Các biến số nghiên cứu này được thu thập từ bệnh án ngoại trú của bệnh nhân. - Thơng tin về việc thu thập, xử lý, vận chuyển và bảo quản mẫu. - Ngày đầu tiên đến nhận thuốc (trước lúc bệnh nhân uống thuốc), mỗi bệnh
  62. 51 nhân được tư vấn và lấy máu để tiến hành xét nghiệm tải lượng HIV. Các trường hợp cĩ xét nghiệm tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml được giải trình tự gen để làm xét nghiệm HIV kháng thuốc. Trong thời gian theo dõi bệnh nhân từ T1 đến T2: Vào tất cả các lần bệnh nhân đến khám và lĩnh thuốc, các thơng tin về ngày hẹn khám và ngày đến được ghi nhận trong Phiếu ngày tái khám (Phụ lục 13) Thu thập dữ liệu và lấy mẫu tại thời điểm kết thúc (T2): mỗi bệnh nhân được thu thập các thơng tin sau vào Phiếu thu thập thơng tin bệnh nhân tại thời điểm kết thúc điều trị (Phụ lục 12): Thời điểm T2 là thời điểm bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 hoặc được chuyển sang phác đồ bậc 2 nhưng vẫn nằm trong 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1. Các xét nghiêm liên quan đến quá trình theo dõi bệnh nhân như xét nghiệm tế bào TCD4, sinh hĩa, huyết học được làm theo quy trình bình thường của phịng khám. Tại thời điểm này, các bệnh nhân được: - Thu thập thơng tin về tuân thủ điều trị trong vịng 30 ngày trước thời điểm T2 (phụ lục 14) - Lấy máu xét nghiệm tải lượng vi rút.Các mẫu cĩ tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml đượcgiải trình tự gen và làm xét nghiệm gen HIV kháng thuốc. - Thời điểm bắt đầu và thời điểm kết thúc nghiên cứu được ghi trực tiếp vào “Phiếu thu thập thơng tin bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu và kết thúc”. Tất cả các phân loại bệnh nhân tại thời điểm kết thúc của cơ sở điều trị được ghi nhận và xác minh trong quá trình phân tích. - Tổng số cĩ 501 BN được thu thập theo mã số nghiên cứu (phụ lục 16) 2.2.3.3. Thu thập, vận chuyển, xử lý và theo dõi mẫu - Tại thời điểm T1: Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu được lấy mẫu máu
  63. 52 vào buổi sáng của ngày nhận thuốc ARV đầu tiên. - Tại thời điểm T2: các bệnh nhân vẫn cịn duy trì phác đồ bậc 1 ở 12 tháng sau khi bắt đầu sử dụng thuốc ARV hoặc các bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2 được tiến hành lấy máu. Mẫu máu thu thập từ bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2 được lấy trước khi bệnh nhân uống thuốc ARV phác đồ bậc 2. Bệnh nhân được lấy 6 ml máu để làm tải lượng HIV và xét nghiệm HIV kháng thuốc. Mỗi nhĩm bệnh nhân đều được hẹn tái khám, nhận thuốc cùng một ngày, do vậy các mẫu của nhĩm bệnh nhân vẫn cịn duy trì phác đồ bậc 1 sau 12 tháng điều trị được lấy trong cùng một ngày. Với các bệnh nhân khơng đến tái khám và nhận thuốc theo lịch (cĩ thể sớm hoặc trễ hơn) cũng được lấy mẫu và vận chuyển về phịng xét nghiệm để được tách huyết tương và lưu vào tủ âm sâu. Quy trình lấy mẫu được thực hiện theo đúng quy định về thực hành tốt phịng xét nghiệm đối với xét nghiệm sinh học phân tử (GLP). Các mẫu lấy tại thời điểm kết thúc cho những bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc 2 và những bệnh nhân cịn duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng được đo tải lượng virút và những mẫu cĩ tải lượng virút≥1000 bản sao/ml được làm xét nghiệm HIV kháng thuốc xác định tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc sau một năm điều trị ARV. Các mẫu được làm xét nghiệm tải lượng HIV và xét nghiệm gen HIV kháng thuốc tại phịng xét nghiệm sinh học phân tử của Viện Pasteur Tp. HCM. Đây là phịng xét nghiệm được Tổ chức Y tế thế giới cơng nhận là phịng xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc đạt tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới vào năm 2012. Các kỹ thuật xét nghiệm tải lượng virút tại Viện Pastuer đã được chuẩn thức sau khi tham gia vào hệ thống kiểm tra chất lượng quốc tế (EQA): ARN được tách chiết bằng hệ thống máy tách chiết tự động MagNA Pure - Roche. Sử dụng kỹ thuật real- time RT-PCR với kit GeneriqueCharge Viral – Biocentric để xác định nồng độ HIV ARN tự do trong máu.
  64. 53 Quy trình tổ chức lấy mẫu được trình bày trong Sơ đồ2.2. Sơ đồ 2.2. Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên cứu Những bệnh phẩm cĩ nồng độ HIV-ARN ≥1000 bản sao/ml (tương đuơng 3logbảnsao/mL) được khuếch đại và giải trình tự trên vùng gen Pol (~1800bp) bao gồm tồn bộ gen Prot (protease)và tối thiểu 250 codon đầu của gen RT (reverse transcriptas). Đây là 2 gen liên quan đến đích tác động của thuốc ARV trong chu trình nhân lên của HIV. Chuỗigen của các mẫu giải trình tự thành cơng sẽ được phân tích bằng phần mềm Seqman – DNASTAR V9.0, sau đĩ được nhập vào ngân hàng dữ liệu trực tuyến về HIVKT – Stanford phiên bản tháng 5/2013 để đánh giá tình trạng kháng
  65. 54 thuốc. Đối với từng trình tự, ngân hàng Stanford cung cấp danh sách những đột biến kháng và mức độ kháng với từng thuốc. Mỗi đột biến kháng sẽ được tính điểm gây kháng với từng thuốc (mutation scoring), mức độ kháng đối với từng thuốc được đánh giá dựa trên tổng điểm của tất cả các đột biến được phân thành 5 cấp độ: 1) Nhạy; 2) Cĩ khả năng kháng thấp; 3) Kháng mức độ thấp; 4) Kháng mức độ trung bình và 5) Kháng mức độ cao. Cách tính mức độ kháng đối với thuốc ARV của các đột biến HIV kháng thuốc được đối chiếu với ngân hàng Stanford và được trình bày trong Hình 2.1. Ngân hàng Stanford cung cấp các đột biến kháng đối với từng nhĩm thuốc sau khi so sánh trình tự gen của Mức độ mẫu với trình tự tham chiếu kháng thuốc Mức độ kháng thuốc Bảng tính điểm gây Mỗi đột biến được tính điểm đối Mỗi đột biến được tính điểm đối kháng thuốc với từng thuốc với từng thuốc Mức độ kháng đối với 1 thuốc sẽ được tính dựa trên điểm tổng của tất cả các đột biến gây kháng thuốc đĩ Hình 2.1. Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV của từng đột biến HIV kháng thuốc