Khóa luận Điều chế một số dẫn xuất của αlpha-mangostin bằng phản ứng oxy hóa baeyer-villiger

Nội dung text: Khóa luận Điều chế một số dẫn xuất của αlpha-mangostin bằng phản ứng oxy hóa baeyer-villiger

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ΑLPHA-MANGOSTIN BẰNG PHẢN ỨNG OXY HÓA BAEYER-VILLIGER GVHD: TS. Dương Thúc Huy SVTH: Phạm Thị Trang MSSV: K40.201.096 Thành phố Hồ Chí Minh 4/2018
2. LỜI CẢM ƠN Trong những năm tháng được học tập và rèn luyện dưới sự chỉ bảo của những thầy cô trong Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, bản thân em đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết để tự tìm tòi và phát triển bản thân. Bằng tất cả sự trân trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến với thầy Dương Thúc Huy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, đóng góp nhiều ý kiến quý giá và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Em xin cảm ơn thầy Phạm Đức Dũng, người thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em có thể hoàn thành khóa luận này. Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô và các bạn sinh viên K40 Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và thời gian làm khóa luận tốt nghiệp. Và cuối cùng con xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững chắc về tinh thần trong suốt thời gian con theo học và thực hiện đề tài ở trường ĐHSP Tp.HCM. Sinh viên thực hiện i
3. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU iv DANH MỤC BẢNG BIỂU v DANH MỤC HÌNH ẢNH vi DANH MỤC SƠ ĐỒ vii LỜI MỞ ĐẦU viii CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1 1.1 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger 1 1.2 α-Mangostin 2 1.2.1 Giới thiệu 2 1.2.2 Hoạt tính sinh học của α-mangostin 3 1.2.2.1 Hoạt tính kháng oxy hóa 3 1.2.2.2 Hoạt tính kháng viêm 3 1.2.2.3 Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm 3 1.2.2.4 Hoạt tính gây độc tế bào 3 1.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất của α- mangostin 3 1.2.3.1 Phản ứng trên nhóm hydroxyl của α-mangostin 3 1.2.3.2 Phản ứng trên nhóm prenyl của α-mangostin 6 1.2.4 Oxy hóa xanthone với peracid 7 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 8 2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị 8 2.1.1. Hóa chất 8 2.2.2. Dụng cụ, thiết bị 8 2.2 Quy trình thực hiện phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 8 ii
4. 2.2.1 Phản ứng oxy hóa α-mangostin 8 2.2.2. Khảo sát phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 11 2.3 Số liệu phổ định danh cơ cấu sản phẩm 11 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 13 3.1 So sánh kết quả phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA trong các điều kiện khác nhau 13 3.2 Sản phẩm của phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 15 3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm T1 15 3.2.2 Cấu trúc hóa học của sản phẩm T3 15 3.3 Cơ chế đề nghị của phản ứng 18 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 20 4.1 Kết luận 20 4.2 Đề xuất 20 TÀI LIỆU THAM KHẢO 21 PHỤ LỤC iii
5. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU 13C-NMR Phổ cộng hưởng từ carbon (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance) 1H-NMR Phổ cộng hưởng từ proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) Ac acetone AcOH acid acetic C chloroform d Mũi đôi (Doublet) dd Mũi đôi đôi (Doublet Doublet) DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DMF DiMethyl Formamide DPPH 2,2-DiPhenyl-1-PicrylHydrazyl EA ethyl acetate H n-hexane HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HSQC Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) J Hằng số tách m Mũi đa (Multiplet) m-CPBA Meta-ChloroPeroxyBenzoic Acid Me methanol NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) s Mũi đơn (Singlet) t Mũi ba (Triplet) TLC Sắc ký bản mỏng (Thin Layer Chromatography) δ Độ dịch chuyển hóa học iv
6. DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự 4 Bảng 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Fei và các cộng sự 5 Bảng 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự 7 Bảng 3.1 Điều kiện phản ứng khảo sát sự oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 13 Bảng 3.2 So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất T1, α-mangostin và mangostanin 16 Bảng 3.3 So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất T3 và T1 17 v
7. DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger 1 Hình 1.2 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger của menthone (A), (+)-carvomenthone (B), và camphor (C) với KHSO5 trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng 1 Hình 1.3 Cơ chế phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger với chất oxy hóa m-CPBA 1 Hình 1.4 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger của 2-adamamtanone 2 Hình 1.5 Quả măng cụt (Garcinia mangostana L.) và cấu trúc hóa học của α-mangostin 2 Hình 1.6 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự 4 Hình 1.7 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Fei và các cộng sự 5 Hình 1.8 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự 6 Hình 1.9 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger của anthraquinone 7 Hình 3.1 Bản TLC sản phẩm phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 14 Hình 3.2 Cấu trúc các sản phẩm của phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 15 Hình 3.3 Tương quan HMBC của hợp chất T3 18 Hình 3.4 Cơ chế tạo vòng epoxide của α-mangostin 18 Hình 3.5 Cơ chế đề nghị của phản ứng tạo thành mangostanin (T1) 19 Hình 3.6 Cơ chế đề nghị của phản ứng tạo thành T3 từ mangostanin (T1) 19 vi
8. DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1 Quy trình thực hiện phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA trong dung môi methanol 9 Sơ đồ 2 Quy trình thực hiện phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA trong dung môi methanol với xúc tác SnCl4 10 Sơ đồ 3 Phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 13 vii
9. LỜI MỞ ĐẦU Bán tổng hợp là một phương pháp tổng hợp hữu cơ, trong đó một số dẫn xuất được tổng hợp cho các nghiên cứu tiếp theo từ các chất có sẵn trong tự nhiên. α-mangostin là một trong những thành phần chính được tìm thấy trong vỏ quả măng cụt (Garcinia mangostana L.). Với bộ khung xanthone, α-mangostin có hoạt tính sinh học và do đó được sử dụng làm thuốc điều trị bệnh tiêu chảy và bệnh da liễu. Một số dẫn xuất của α-mangostin được tổng hợp bằng phản ứng alkyl hóa hoặc prenyl hóa. Các dẫn xuất này có hoạt tính sinh học tương tự như α-mangostin cũng như các thành viên khác trong họ xanthone. Phản ứng oxy hóa α-mangostin cũng như các hợp chất họ xanthone khác thu được các dẫn xuất có nhiều nhóm hydroxyl hơn chất nền hoặc có một hoặc nhiều dị vòng có chứa oxy giống như các epoxyxanthone. Các chất xúc tác thông thường là acid sulfuric, acid p-toluensulfonic hoặc boron trifluoride. Các phản ứng điều chế dẫn xuất của α-mangostin cho đến nay ít được nghiên cứu. Với mong muốn điều chế một số dẫn xuất của α-mangostin, là những hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kỳ vọng, chúng tôi tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của α- mangostin bằng cách sử dụng peracid, ví dụ m-CPBA, một trong những chất oxy hóa mạnh nhất được bán. Một số điều kiện của phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger đã được áp dụng trên α-mangostin để tổng hợp một số xanthone khác nhau. viii
10. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger Sự tạo thành ester và lactone từ phản ứng oxy hóa ketone bằng peroxide, cụ thể là phản ứng Baeyer-Villiger đã được báo cáo và được cải tiến từ một thế kỷ trước[1, 2]. Hình 1.1 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger. Khi Baeyer và Villiger[2] xử lý menthone, carvomenthone và camphor với một chất oxy hoá mới và không có dung môi trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng đã thu được các lactone tương ứng của menthone và carvomenthone với hiệu suất 40-50% và 15-20% nguyên liệu ban đầu được tái cô lập. Hình 1.2 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger của menthone (A), (+)-carvomenthone (B), và camphor (C) với KHSO5 trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Hình 1.3 Cơ chế phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger với chất oxy hóa m-CPBA. 1
11. Chất oxy hóa thường dùng hiện nay là m-CPBA, cơ chế phản ứng được minh họa như trong Hình 1.3. Thứ tự ưu tiên nhóm xuất: t-alkyl > s-alkyl > i-alkyl > Phenyl > Ethyl > Methyl. Phản ứng này đã được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau[3]. Các nghiên cứu sau này cho thấy xúc tác acid Lewis đóng vai trò quan trọng trong phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger[4]. Các xúc tác Lewis như phức chất của Pt[5], Sn[6] giúp tăng hiệu suất phản ứng và độ chọn lọc lên nhiều lần. Các phức chất của Sn có hiệu quả nhất đối với phản ứng tạo thành lactone[7]. Xiuhua Hao[6] và các cộng sự đã sử dụng xúc tác SnCl4 trên phản ứng oxy hóa 2-adamamtanone thu được sản phẩm với hiệu suất 49%, độ chọn lọc 79%. Hình 1.4 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger của 2-adamamtanone. 1.2 α-Mangostin 1.2.1 Giới thiệu Cây măng cụt đã và đang được trồng phổ biến ở Thái Lan để thu lấy loại trái cây thơm ngon, nhiều nước (Lim 1984[8]). Nó thường được sử dụng tại Thái Lan và một vài nước khác, đặc biệt là các nước Đông Nam Á vì khả năng chống viêm, điều trị các vết nhiễm trùng trên da và các vết thương (Obolskiy 2009[9]). α-, β-, và γ-mangostin có trong cây này là nguồn prenyl xanthone phong phú, có nhiều hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng oxi hóa[9-13], kháng nấm[14-15], kháng khuẩn[16-19] và chống gây độc tế bào[20-23]. Cấu trúc hóa học của chúng chứa nhiều nhóm chức có khả năng điều khiển các phản ứng hóa học. Hình 1.5 Quả măng cụt (Garcinia mangostana L.) và cấu trúc hóa học của α-mangostin. 2
12. Một số phản ứng được thực hiện trên α-mangostin để có được dẫn xuất của chúng, đặc biệt là các phản ứng trên nhóm hydroxyl và prenyl. 1.2.2 Hoạt tính sinh học của α-mangostin 1.2.2.1 Hoạt tính kháng oxy hóa Chiết xuất cao thô của Garcinia mangostana kháng oxy hóa bằng DPPH[10], cho thấy khả năng kháng viêm đáng kể và khả năng làm giảm tổn thương của tế bào. William và các cộng sự[11] báo cáo khả năng kháng oxy hóa lipoprotein ở nồng độ thấp. 1.2.2.2 Hoạt tính kháng viêm Cao chiết thô của Garcinia mangostana có tác dụng tuyệt vời giúp chống lại các vi khuẩn Propionibacterium acnes và Staphylococcus epidermidis. Cao chiết thô của Garcinia mangostana có thể ức chế mạnh mẽ chống lại Propionibacterium acnes, là phương pháp mới trong điều trị mụn[10]. 1.2.2.3 Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm Xanthone chiết xuất từ Garcinia mangostana có một loạt các hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính kháng nấm (Fusarium oxysporum vasinfectum, Alternaria tenius và Dreschlera oryzae) và kháng khuẩn (Staphylococcus aureus)[16]. Sự có mặt của các nhóm hydroxyl của phenol và nhánh isoprenyl trong cấu trúc của xanthone đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế kháng nấm, trong khi những nhóm này ở vị trí khác thì không có hoạt tính[14-15]. 1.2.2.4 Hoạt tính gây độc tế bào Matsumoto và các cộng sự[21] báo cáo hoạt tính ức chế tế bào của α, β, và γ- mangostin. Các xanthone này cho thấy sự ức chế mạnh mẽ các tế bào ung thư ruột kết DLD-1, từ đó rút ra được mối quan hệ giữa số lượng các nhóm hydroxyl và khả năng ức chế tế bào. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy vỏ quả măng cụt có thể ức chế chống lại tế bào bạch cầu HL60[23]. 1.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất của α- mangostin Một số phản ứng được thực hiện trên α-mangostin để thu được các dẫn xuất thông dụng, đặc biệt là thông qua phản ứng trên các nhóm hydroxyl và prenyl. 1.2.3.1 Phản ứng trên nhóm hydroxyl của α-mangostin Phản ứng acetyl hóa nhóm hydroxyl của phenol của α-mangostin đã được công bố nhằm giải thích mối liên hệ giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc[24]. Các nhóm hydroxyl của phenol dễ tiếp cận nhất là các nhóm ở các vị trí số 3 và số 6, trong khi vị trí số 1 3
13. phản ứng khó hơn. Morelli và các cộng sự[24] đã tổng hợp một số dẫn xuất của α- mangostin 1-7 bằng phương pháp alkyl hóa và acyl hóa nhóm hydroxyl. Các chất phản ứng đã sử dụng và sản phẩm thu được (Hình 1.6) được ghi lại trong Bảng 1.1. Hình 1.6 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự. Bảng 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự. Phản Điều kiện Sản phẩm (%) ứng o 1 Ac2O (1,1 mmol), Et3N (4 mmol), CH2Cl2, 0 C 1 (30); 2 (33) 2 N-Acetylimidazole (2 mmol), CH2Cl2, nhiệt độ phòng 1 (8); 3 (44) 3 Ac2O (4 mmol), Et3N (4 mmol), toluene, nhiệt độ phòng 1 (99) o 4 Chloride benzoyl (1,1 mmol), Et3N (4 mmol), CH2Cl2, 0 C 4 (39); 5 (36) MeI (18 mmol), NaHCO (4,5 mmol), DMF, nhiệt độ 5 3 6 (29); 7 (51) phòng Năm 2014, Fei và các cộng sự[25] đã tổng hợp một số dẫn xuất xanthone 6, 9, 14, 16- 23 từ α-mangostin và các sản phẩm O-alkyl hóa hoặc C-alkyl hóa. Các chất phản ứng đã sử dụng và sản phẩm thu được (Hình 1.7) được ghi lại trong Bảng 1.2. 4
14. Hình 1.7 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Fei và các cộng sự. Bảng 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Fei và các cộng sự. Phản Điều kiện Sản phẩm (%) ứng 6 Ac2O, pyrydine, CH2Cl2 16a (30), 16b (20) 7 BrCH2COOCH3, K2CO3, dung dịch KOH 17a (7), 17b (12) 8 Chloride allyl, K2CO3, acetone 18a (59), 18b (20) 9 Tf2O, Et3N, CH2Cl2 19a (5), 19b (18) 10 CH3I, K2CO3, acetone 20a (70), 20b (80) o 11 Xúc tác Pd(Ph3)4, K2CO3, MeOH, 60 C 6 (91), 23 (51) 12 H2, Pd/C, MeOH 21a (41), 21b (95) BnNH2, Pd(OAc)2, XPhos, Cs2CO3, DMF, 160 22 (23) 13 o C sau đó H2, Pd/C, MeOH 22 (34) 14 DDQ, benzene, đun hồi lưu 14 (75) 15 TsOH, benzene, đun hồi lưu 9 (70) 5
15. 1.2.3.2 Phản ứng trên nhóm prenyl của α-mangostin Một số xanthone của G. mangostana có một hoặc nhiều vòng có chứa oxy. Phản ứng bắt đầu từ các nhóm hydroxyl prenyl hoặc hydroxyl của phenol với sự vòng hóa oxy hoá tạo ra 9-hydroxycalabaxanthone (14) và mangostanin (15) trong khi phản ứng cộng nucleophile tạo ra 1-isomangostin (8) và 3-isomangostin (9) (Hình 1.8). Bằng phản ứng giữa α-mangostin với một lượng chất xúc tác axit p-toluenesulfonic, bốn hợp chất 8-11 đã được tổng hợp. Với các chất xúc tác khác như H2SO4, BF3 hoặc CF3COOH, các sản phẩm chính thu được là isostangostin, dạng hydrat hóa của chúng và hydrat trifluoroacetyl (12 và 13)[24]. Các chất phản ứng đã sử dụng và sản phẩm thu được được ghi lại trong Bảng 1.3. Phản ứng của α-mangostin và 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinon đã tạo ra 9-hydroxycalabaxanthone (14) với hiệu suất 70% (Dharmaratne và các cộng sự[26]). Hình 1.8 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự. 6
16. Bảng 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất của α-mangostin bởi Morelli và các cộng sự. Phản Tác chất Điều kiện Sản phẩm (%) ứng Toluene/CH Cl 2:1, nhiệt độ 8 (27), 9 (15), 10 (9), 16 p-TsOH (xúc tác) 2 2 phòng 11 (15) a b 17 H2SO4 (0.2) Toluene, nhiệt độ phòng 9 (20) a o 18 H2SO4 (1) Toluene, 40 C 9 (30), 10 (63) BF .Et O CH Cl , 0 oC sau đó phản ứng ở 19 3 2 2 2 8 (29), 10 (9) (xúc tác) nhiệt độ phòng 20 CF3COOH (1) CH2Cl2, nhiệt độ phòng 12 (25), 13 (56) a: cho rây phân tử 4 Å vào hỗn hợp phản ứng. b: 74% lượng α-mangostin còn dư sau phản ứng được thu hồi. 1.2.4 Oxy hóa xanthone với peracid Sự oxy hóa Baeyer-Villiger trên xanthone chưa được báo cáo trong khi phản ứng tương tự áp dụng trên anthraquinone thu được các sản phẩm mong muốn. Những nghiên cứu gần đây cho thấy bằng phản ứng Baeyer-Villiger kép có thể trực tiếp tạo thành cấu trúc vòng dibenzo[b,f][1,4]-dioxocin-6,11-dione, hợp chất khó tổng hợp bằng những phương pháp khác[27] (Hình 1.9). Hình 1.9 Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger của anthraquinone. 7
17. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị 2.1.1. Hóa chất - Acid acetic. - α-Mangostin được cung cấp bởi tiến sĩ Dương Thúc Huy. - Chloroform. - Ethyl acetate. - n-Hexane. - Methanol. - meta-Chloroperoxybenzoic acid. - Nước cất. - Sắc ký bản mỏng Kiesel gel 60F254 (Merck). - Silica gel 0.04 – 0.06 mm (Merck) dùng cho sắc ký cột. - SnCl4. 2.2.2. Dụng cụ, thiết bị - Bình cầu 25 mL. - Cột sắc ký. - Pipet pasteur, micropipet. - Cân điện tử 4 số, Satorius AG Germani CPA3235. - Đèn soi UV bước sóng 254 – 365 nm. - Máy khuấy từ gia nhiệt Stone Staffordshire England ST15OSA. - Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Ultrashied 500 Plus (đo ở tần số 500 MHz cho phổ 1H–NMR và 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc phòng Phân tích Trung tâm Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh. 2.2 Quy trình thực hiện phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA 2.2.1 Phản ứng oxy hóa α-mangostin Thêm 20 mg (0.048 mmol) α-mangostin và 0.5 mL methanol cho vào bình cầu 25 mL, sau đó đặt lên máy khuấy từ khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút. Thêm 33.66 mg (0.195 mmol) m-CPBA vào hỗn hợp khuấy. Sau đó, thêm tiếp 0.5 mL methanol còn lại vào và tiếp tục khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. 8
18. Hỗn hợp sau phản ứng được chiết lỏng-lỏng nhiều lần với ethyl acetate-nước (3:3), thu lại pha hữu cơ. Phần hữu cơ sau đó được rửa 3 lần với nước. Quá trình chiết được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng cho đến khi pha hữu cơ không hiện hình UV thì kết thúc. Để khô tự nhiên ngoài không khí thu được chất rắn. Thực hiện sắc ký cột trên phần chất rắn trên với hệ H:C:EA:Ac:AcOH (175:100:40: 25:10). Theo dõi sản phẩm tách được bằng sắc ký bản mỏng (Sơ đồ 1). 20 mg (0.048 mmol) α-mangostin Bình cầu 25 mL 0.5 mL dung môi methanol - Đặt lên máy khuấy từ - Khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút 33.66 mg (0.195 mmol) m-CPBA Hỗn hợp khuấy 0.5 mL dung môi methanol - Tiếp tục khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ* Dung dịch màu vàng nâu - Chiết nhiều lần với EA-nước (3:3) - Rửa lại ba lần với nước Hỗn hợp sau phản ứng đã loại dung môi, m-CPBA - Chấm bảng, giải ly - Để khô tự nhiên ngoài không khí Sắc ký cột *Kiểm tra phản ứng sau 1 giờ bằng cách chấm sắc ký bản mỏng và giải ly. Hệ giải ly H:C:EA:Ac:AcOH (175:100:40:25:10). Sơ đồ 1 Quy trình thực hiện phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA trong dung môi methanol. 9
19. 12.6 mg (0.0730) mmol m-CPBA Bình cầu 25 mL 1 mL dung môi methanol - Đặt lên máy khuấy từ - Khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút Hỗn hợp khuấy 28.6 mg (13 µL) SnCl4 - Tiếp tục khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ 30 phút 20 mg (0.048 mmol) α-mangostin Dung dịch không màu 1 mL dung môi methanol còn lại - Tiếp tục khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 6 giờ* Dung dịch không màu - Chiết nhiều lần với EA-nước (3:3) - Chiết lại ba lần với nước Hỗn hợp sau phản ứng đã loại dung môi, m-CPBA - Chấm bảng, giải ly - Để khô tự nhiên ngoài không khí Sắc ký cột Sản phẩm *Kiểm tra phản ứng sau mỗi 1 giờ bằng cách chấm sắc ký bản mỏng và giải ly. Hệ giải ly H:C:EA:Ac:AcOH 175:100:40:25:10. Sơ đồ 2 Quy trình thực hiện phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA trong dung môi methanol với xúc tác SnCl4. 10
20. 2.2.2. Khảo sát phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA - Khảo sát thời gian phản ứng. - Khảo sát sự oxy hóa khi thay đổi lượng dung môi. - Khảo sát sự oxy hóa khi thay đổi lượng tác chất. - Khảo sát sự oxy hóa khi có mặt xúc tác. 2.3 Số liệu phổ định danh cơ cấu sản phẩm Dựa trên kết quả phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC thu được, các hợp chất phù hợp đã được xác định. T1: 4,8-dihydroxy-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1- yl)-2H-furo[3,2-b]xanthen-5(3H)-one. Chất bột vô định hình màu vàng nhạt, hiện hình dưới đèn UV. Tan tốt trong các dung môi acetone và chloroform. Hiệu suất đạt 11%. 1 H-NMR (Acetone-d6): δH 6.85 (1H, s), 6.26 (1H, s), 5.28 (1H, t, 6.5 Hz), 4.82 (1H, dd, 9.5, 8.2 Hz), 4.13 (2H, d, 6.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.15 (1H, dd, 13.0, 9.5 Hz), 3.15 (1H, dd, 13.0, 7.5 Hz), 1.82 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.25 (3H, s). 13C-NMR (Acetone-d6): δC 182.0, 167.0, 157.1, 157.1, 156.5, 155.4, 143.7, 137.9, 130.5, 123.8, 111.4, 107.9, 103.2, 101.7, 91.9, 87.8, 70.4, 60.4, 26.1, 26.0, 25.9, 25.0, 24.5, 17.4. T3: 6-(2,3-dihydroxy-3-methylbutyl)-4,8-dihydroxy-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-7- methoxy-2H-furo[3,2-b]xanthen-5(3H)-one. Chất bột vô định hình màu vàng, hiện hình dưới đèn UV. Tan tốt trong dung môi acetone. Hiệu suất đạt 6%. 1H-NMR (Acetone- 11
21. d6): δH 13.67 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.41 (1H, s), 4.75 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.45 (2H, d, 8.0 Hz), 3.06 (2H, d, 9.0 Hz), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.19 13 (3H, s). C-NMR (Acetone-d6): δC 182.3, 167.1, 157.5, 156.9, 155.2, 145.2, 136.6, 129.3, 128.3, 108.3, 103.4, 102.1, 92.1, 88.4, 78.0, 72.6, 70.5, 60.3, 28.8, 26.4, 26.2, 25.9, 25.4, 25.4. 12
22. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 So sánh kết quả phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA trong các điều kiện khác nhau Phản ứng giữa α-mangostin và m-CPBA được tiến hành trong dung môi methanol cho ra nhiều sản phẩm (Hình 3.1). Phản ứng được khảo sát khi có thêm xúc tác, thay đổi lượng tác chất và thể tích dung môi. Sơ đồ 3 Phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA. Bảng 3.1 Điều kiện phản ứng khảo sát sự oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA. SnCl4 Thời Thí α-mangostin m-CPBA MeOH Nhiệt (mg) gian nghiệm mg (mmol) mg (mmol) (mL) độ (oC) (h) 33.66 Nhiệt độ 1 20 (0.048) 1 - 4 (0.195) phòng 33.66 Nhiệt độ 2 20 (0.048) 2 - 4 (0.195) phòng 33.66 Nhiệt độ 3 20 (0.048) 2 - 8 (0.195) phòng 12.60 Nhiệt độ 4 20 (0.048) 2 - 8 (0.073) phòng Nhiệt độ 5 20 (0.048) 9.30 (0.054) 2 - 8 phòng 12.60 Nhiệt độ 6 20 (0.048) 2 28.6 8 (0.073) phòng 12.60 Nhiệt độ 7 20 (0.048) 2 57.2 8 (0.073) phòng 13
23. T1 T3 1 2 2 3 4 5 6 7 Hình 3.1 Bản TLC khảo sát phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA. Đầu tiên phản ứng oxy hóa α-mangostin được khảo sát khi không sử dụng xúc tác. Kết quả sắc ký bản mỏng hỗn hợp sau phản ứng của thí nghiệm 1 và 2 khi tăng lượng dung môi methanol lên gấp đôi cho thấy độ chuyển hóa của α-mangostin gần như hoàn toàn (thí nghiệm 1, 2, Bảng 3.1). Vì vậy, lượng dung môi sử dụng khảo sát thời gian phản ứng được dùng là 2 mL. Khi tăng thời gian phản ứng lên 8h (thí nghiệm 3, Bảng 3.1) thì sản phẩm T1 và T3 tạo thành nhiều hơn (vết T1 và T3 trên TLC đậm hơn), do đó thời gian phản ứng được chọn là 8h cho khảo sát lượng tác chất m-CPBA. Khi giảm lượng m-CPBA sử dụng thì lượng sản phẩm phụ giảm đáng kể (thí nghiệm 4, Bảng 3.1), giảm thêm lượng m-CPBA thì sản phẩm phụ sinh ra không thay đổi (thí nghiệm 5, Bảng 3.1). Sau khi tối ưu các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng thì lượng sản phẩm T1 và T3 tạo thành vẫn không nhiều. Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu dùng xúc tác SnCl4 để cải thiện hiệu suất tạo thành T1 và T3. Kết quả sử dụng xúc tác SnCl4 cho thấy hiệu suất tạo thành T1 và T3 tăng đáng kể so với không sử dụng xúc tác (thí nghiệm 5, 6, Bảng 3.1), lượng xúc tác SnCl4 sử dụng tăng gấp đôi so với thí nghiệm 6 thì số lượng sản phẩm phụ giảm đáng kể (thí nghiệm 6, 7, Bảng 3.1). Vậy điều kiện để thực hiện oxy hóa α-mangostin tốt nhất là: α-mangostin (20 mg), m-CPBA (12.60 mg), MeOH (2 mL), xúc tác SnCl4 (57.2 mg), thời gian phản ứng 8h tại nhiệt độ phòng. 14
24. 3.2 Sản phẩm của phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA Hình 3.2 Cấu trúc các sản phẩm của phản ứng oxy hóa α-mangostin bằng m-CPBA. 3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm T1 Từ dữ liệu phổ thấy rằng T1 có đầy đủ các tín hiệu của α-mangostin, chứng tỏ cấu trúc hóa học có sự tương đồng. Sự khác biệt giữa chúng là sự chuyển dịch về vùng từ ’ ’ trường cao của 2 nhóm methyl CH3-5 and CH3-4 (δH 1.66 và 1.78 trong α-mangostin 13 so với δH 1.28 và 1.25 trong T1), đồng thời trên phổ C NMR có sự biến mất của 2 carbon C-sp2 tại các vị trí C-2’ và C-3’ và sự xuất hiện của hai carbon liên kết với oxygen ’ ’ tại δC 91.9 (C-2 ) và 70.4 (C-3 ). Từ những dữ kiện này, hợp chất T1 được đề nghị là sản phẩm diol hóa tại C-2’ và C-3’ của α-mangostin. Dữ liệu phổ của T1 tương đồng với hợp chất mangostanin[29], vì thế hợp chất T1 là mangostanin. 3.2.2 Cấu trúc hóa học của sản phẩm T3 Từ dữ liệu phổ thấy rằng T3 có đầy đủ các mảnh của T1, chứng tỏ cấu trúc hóa học có sự tương đồng. Sự khác biệt giữa chúng là sự chuyển dịch về vùng từ trường cao của ’’ ’’ 2 nhóm methyl CH3-5 and CH3-4 (δH 1.65 và 1.82 trong T1 so với δH 1.19 và 1.19 trong T3), đồng thời trên phổ 13C NMR có sự biến mất của 2 carbon C-sp2 tại các vị trí ’’ ’’ ’’ C-2 và C-3 và sự xuất hiện của hai carbon liên kết với oxygen tại δC 78.0 (C-2 ) và 72.6 (C-3’’). Từ những dữ kiện này, hợp chất T3 được đề nghị là sản phẩm diol hóa tại C-2’’ và C-3’’ của T1. Tín hiệu của 2 nhóm hydroxy 2’’-OH và 3’’-OH được xác định bằng các tương quan HMBC. ’ Phổ HMBC cho tương quan của H-1 với C-1 (C), C-2 (C108.3), C-3 ’ ’ ’ ’ (C167.1), C-2 (C92.1), C-3 (C70.5); H-2 với C-2 (C108.3), C-3 (C167.1), C-1 ’ ’ ’ ’’ ’’ ’’ (C), C-3 (C70.5), C-4 (C25.9), C-5 (C26.2); H-1 với C-2 (C), C-3 ’’ ’’ (C72.6), C-7 (C145.2), C-8 (C136.6), C-8a (C111.1); H-2 với C-8 (C136.6), C-1 15
25. ’’ ’’ ’’ (C), C-3 (C72.6), C-4 (C25.4), C-5 (C25.4); giúp tái khẳng định cấu trúc của T3 cũng như toàn bộ cấu trúc của hợp chất này (Hình 3.3). Bảng 3.2 So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất T1, α-mangostin[28] và mangostanin[29]. T1 (Acetone-d6) Mangostin (Acetone-d6) Mangostanin (Acetone-d6) Vị trí C δH, J (Hz) δC δH, J (Hz) δC δH, J (Hz) δC 1 - 157.1 - 161.8 - 158.5 1-OH - - 13.71 (1H, s) - 13.71 (1H, s) - 2 - 107.9 - 101.1 - 108.8 3 - 167.0 - 155.8 - 167.9 4 6.26 (1H, s) 87.8 6.38 (1H, s) 93.2 6.26 (1H, s) 88.7 4a - 157.1 - 163.0 - 157.9 5 6.85 (1H, s) 101.7 6.84 (1H, s) 102.8 6.84 (1H, s) 102.7 6 - 155.4 - 156.3 - 156.3 7 - 143.7 - 144.5 - 144.7 7-OCH3 3.80 (3H, s) 60.4 3.79 (3H, s) 61.4 3.81 (3H, s) 61.3 8 - 137.9 - 138.2 - 137.9 8a - 111.4 - 112.1 - 111.8 9 - 182.0 - 182.9 - 182.9 9a - 103.2 - 103.7 - 104.3 10a - 156.5 - 157.4 - 157.7 3.15 (1H, dd, 13.0, 9.5) 3.12 (1H, dd, 13.0, 9.5) 1' 26.1 3.34 (2H, d, 7.3) 22.0 27.1 3.15 (1H, dd, 13.0, 7.5) 3.18 (1H, dd, 13.0, 7.5) 2' 4.82 (1H, dd, 9.5, 8.2) 91.9 5.27 (1H, t) 123.6 4.83 (1H, dd, 9.5, 8.2) 92.8 3' - 70.4 - 131.4 - 71.4 4' 1.25 (3H, s) 25.9 1.66 (3H, s) 18.0 1.30 (3H, s) 26.0 5' 1.29 (3H, s) 17.4 1.78 (3H, s) 25.9 1.25 (3H, s) 18.3 1'' 4.13 (2H, d, 6.5) 26.0 4.12 (2H, d, 6.5) 27.0 4.12 (2H, d, 6.5) 26.9 2'' 5.28 (1H, t, 6.5) 123.8 5.27 (1H, t) 124.9 5.27 (1H, t, 6.5) 123.8 3'' - 130.5 - 131.4 - 130.5 4'' 1.65 (3H, s) 24.5 1.65 (3H, s) 25.9 1.65 (3H, s) 25.5 5'' 1.82 (3H, s) 25.0 1.83 (3H, s) 18.3 1.83 (3H, s) 25.9 16
26. Bảng 3.3 So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất T3 và T1. T3 ( Acetone-d6) T1 (Acetone-d6) Vị trí C δH, J (Hz) δC δH, J (Hz) δC 1 - 157.5 - 161.8 1-OH 13.67 (1H, s) - 13.71 (1H, s) - 2 - 108.3 - 111.1 3 - 167.1 - 155.8 4 6.41 (1H, s) 88.4 6.38 (1H, s) 93.2 4a - 156.9 - 163.0 5 6.80 (1H, s) 102.1 6.84 (1H, s) 102.8 6 - 155.2 - 156.3 7 - 145.2 - 144.5 7-OCH3 3.76 (3H, s) 60.3 3.79 (3H, s) 61.4 8 - 136.6 - 138.2 8a - 111.1 - 112.1 9 - 182.3 - 182.9 9a - 103.4 - 103.7 10a - 157.5 - 157.4 3.15 (1H, dd, 13.0, 9.5) 1' 3.06 (2H, d, 9.0 Hz) 26.4 22.0 3.15 (1H, dd, 13.0, 7.5) 2' 4.75 (1H, m) 92.1 5.27 (1H, t) 123.6 3' - 70.5 - 131.4 4' 1.14 (3H, s) 25.9 1.25 (3H, s) 25.9 5' 1.16 (3H, s) 26.2 1.29 (3H, s) 17.4 1'' 3.45 (2H, d, 8.0 Hz) 28.8 4.12 (2H, d, 6.5 Hz) 27.0 2'' 3.50 (1H, ddd) 78.0 5.27 (1H, t) 124.9 3'' - 72.6 - 131.4 4'' 1.19 (3H, s) 25.4 1.65 (3H, s) 24.5 5'' 1.19 (3H, s) 25.4 1.83 (3H, s) 25.0 17
27. Hình 3.3 Tương quan HMBC của hợp chất T3. 3.3 Cơ chế đề nghị của phản ứng Dưới tác dụng của m-CPBA, xảy ra phản ứng tạo thành dẫn xuất epoxide của α- mangostin. Hình 3.4 Cơ chế tạo vòng epoxide của α-mangostin. Quá trình chuyển hóa từ dẫn xuất epoxide trên thành mangostanin (T1) xảy ra qua ba giai đoạn. Cơ chế đề nghị như trong Hình 3.5. • Giai đoạn 1 : Sự proton hóa oxy trên vòng epoxy bằng m-CPBA. • Giai đoạn 2 : Sự mở vòng ba epoxy đồng thời với sự đóng vòng năm epoxy thông qua tác nhân nucleophile là oxy trên nhóm thế -OH tại vị trí C-3. • Giai đoạn 3 : Tách proton H+. Quá trình chuyển hóa từ mangostanin (T1) thành T3 xảy ra qua hai giai đoạn. Cơ chế đề nghị như trong Hình 3.6. • Giai đoạn 1: phản ứng tạo epoxide trên liên kết đôi giữa C-2” và C-3”. • Giai đoạn 2: phản ứng mở vòng ba epoxy tạo thành diol tại C-2” và C-3”. 18
28. Hình 3.5 Cơ chế đề nghị của phản ứng tạo thành mangostanin (T1). Hình 3.6 Cơ chế đề nghị của phản ứng tạo thành T3 từ mangostanin (T1). 19
29. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Từ hợp chất α-mangostin cô lập được từ quả măng cụt Garcinia mangostana L., đã điều chế được dẫn xuất T1 và T3 thông qua phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger. Trong khóa luận này, các sản phẩm cô lập được đều được xác định cấu trúc bằng phổ NMR và các hợp chất điều chế được có một hợp chất mới và một hợp chất đã được báo cáo. 4.2 Đề xuất Tối ưu hiệu suất phản ứng oxy hóa để hoàn thiện đề tài. Khảo sát phản ứng với các xúc tác khác. Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học trên các hợp chất điều chế được. Tiến hành cô lập các hợp chất khác trong phản ứng oxy hóa. 20
30. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] A. Baeyer, V. Villiger, 1899. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte. 32, 3625-3633. [2] M. Renz, B. Meunier, 1999. 100 Years of Baeyer-Villiger Oxidations. European Journal of Organic Chemistry. Microreview, 737-750. [3] G. Krow, 1993. The Baeyer-Villiger oxidation of ketones and aldehydes. Organic Reaction. 43, 253-310. [4] Paolo Sgarbossa, M. Fátima C. Guedes da Silva, Alessandro Scarso, Rino A. Michelina, Armando J. Pombeiro, 2008. Lewis acidity of platinum(II)-based Baeyer-Villiger catalysts: An electrochemical approach. Inorganica Chimica Acta. 361, 3247-3253. [5] Rino A. Michelina, Paolo Sgarbossa, Alessandro Scarso, Giorgio Strukul, 2010. The Baeyer–Villiger oxidation of ketones: A paradigm for the role of soft Lewis acidity in homogeneous catalysis. Coordination Chemistry Reviews. 254, 646-660. [6] Xiuhua Hao, Osamu Yamazaki, Akihiro Yoshida, Joji Nishikido, 2003. Green Baeyer–Villiger oxidation with hydrogen peroxide: Sn[N(SO2C8F17)2]4 as a highly selective Lewis acid catalyst in a fluorous biphase system. Green Chemistry. 5, 524-528. [7] Ryoichi Otomo, Ryota Kosugi, Yuichi Kamiya, Takashi Tatsumia, Toshiyuki Yokoi, 2016. Modification of Sn-Beta zeolite: characterization of acido-basic properties and catalytic performance in Baeyer–Villiger oxidation. Catalysis Science & Technology. 6, 2787-2795. [8] A. Lim, 1984. The embryology of Garcinia mangostana L. (Clusiaceae). Gardens’ Bulletin Singapore. 37, 93-103. [9] D. Obolskiy, I. Pischel, N. Siriwatanametanon, M. Heinrich, 2009. Garcinia mangostana L.: A Phytochemical and Pharmacological Review. Phytotherapy Research. 23, 1047-1065. [10] M. Chomnawang, S. Surassmo, V. Nukoolkarn, W. Gritsanapan, 2007. Antimicrobial effects of Thai medicinal plants against acne-inducing bacteria. Journal of Ethnopharmacology. 101, 330-333. 21
31. [11] P. Williams, M. Ongaskul, J. Proudoof, K. Croft, L. Beilin, 1995. Mangostin inhibits the oxidative modification of human low density lipoprotein. Free Radical Research. 23, 175-184. [12] H. Jung, B. Sung, W. Keller, R. Mehta, A. Kinghorn, 2006. Antioxidant xanthones from the pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen). Journal of Agricultural and Food Chemistry. 54, 2077-2082. [13] W Mahabusarakan, J. Proudoof, W. Taylor, K. Corft, 2000. Inhibition of lipoprotein oxidation by prenylated xanthones derived from mangostin. Free Radical Research. 33, 643-659. [14] G. Gopalakrishnan, B. Banimathi, G. Suresh, 1997. Evaluation of the Antifungal Activity of Natural Xanthones from Garcinia mangostana and Their Synthetic Derivatives. Journal of Natural Products. 60, 519-524. [15] R. Farnsworth, N. Bunyapraphatsara, 1992. Recommended for Primary Health Care System. Thailand Medicinal Plants. 160-162. [16] B. Sutabhaha, U. Parntrakool, T. Faruyo, T. Nagumo, 1997. The inhibitory activities of mangosteen's pericarp extract on methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Bulletin of Chiang Mai Association Medical. 30, 40-46. [17] J. Puripattanawang, W. Khajorndetkun. W. Chansathirapanich, 2006. Improved Isolation of α-Mangostin from the Fruit Hull of Garcinia mangostana and its Antioxidant and Antifungal Activity. Planta Medical. 72, 1078. [18] S. Vovavuthikunchai, L. Kitpipit, 2005. Activity of medicinal plant extracts against hospital isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clinical Microbiology and Infection. 11, 510-522. [19] S. Sukramsarn, N. Suwannapoch, W. Phakhodee, 2003. Antimycobacterial activity of prenylated xanthones from the fruits of Garcinia mangostana. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. (Tokyo) 51, 857-859. [20] W. Gritsanapan, M. Chulasin, 1983. A preliminary study of antidiarrheal plants: I. Antibacterial activity. Mahidol University Journal of Pharmaceutical Sciences. 10, 119-122. [21] K. Matsumoto, Y. Akao, E. Kobayashi, 2003. Xanthones induce cell-cycle arrest and apoptosis in human colon cancer DLD-1 cells. Journal of Natural Products. 66, 1124-1127. 22
32. [22] Y. Sakagami, M. Iinuna, 2005. Antibacterial activity of α-mangostin against vancomycin resistant Enterococci (VRE) and synergism with antibiotics. Phytomedicine. 12, 203-208. [23] K. Matsumoto, Y. Akao, K. Ohguchi, 2004. Preferential target is mitochondria in α-mangostin-induced apoptosis in human leukemia HL60 cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 13, 6064-6069. [24] C. Morelli, M. Biagiotti, V. Pappalardo, M. Rabufetti, 2014. Chemistry of α- mangostin. Studies on the semisynthesis of minor xanthones from Garcinia mangostana. Natural Product Research. 10, 1-6. [25] X. Fei, M. Jo, B. Lee, K. Lee, J. Jung, S. Seo, Y. Kwak, 2014. Synthesis of xanthones derivatives based on α-mangostin and their biological evaluation for anti-cancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24, 2062-2065. [26] H. Dharmaratne, Y. Sakagami, K. Piyasema, V. Thevanesam, 2013. Antibacterial activity of xanthones from Garcinia mangostana (L.) and their structure–activity relationship studies. Natural Product Research. 27, 938-941. [27] H. L. Newson, D. A. Wild, S. Y. Yeung, B. W. Skelton, G. R. Flematti, J. E. Allan, M. J. Piggott, 2016. Access to 1,2,3,4-Tetraoxygenated Benzenes via a Double Baeyer-Villiger Reaction of Quinizarin Dimethyl Ether: Application to the Synthesis of Bioactive Natural Products from Antrodia camphorate. Journal of Organic Chemistry. 81, 3127-3135. [28] L. Chen, L. Yang, C. Wang, 2008. Anti-inflammatory activity of mangostins from Garcinia mangostana. Food and Chemical Toxicology. 46, 688‒693. [29] A. Han, J. Kim, D. Lantvit, L. Cardono, A. Kingshorn, 2009. Cytotoxic Xanthone Constituents of the Stem Bark of Garcinia mangostana (Mangosteen). Journal of Natural Products. 72, 2028-2031. 23
33. PHỤ LỤC 7-OCH3 5’4’ 5’’ 6-OH 4’’ 5 4 1-OH 2’’ 2’ 1’’ 1’ Phụ lục 1. Phổ 1H-NMR của hợp chất T1. 5’’ 2’ 4 4’, 1’4’’ 2’’ 5 7-OCH3 5’ 3’ 8 6 7 3’’ 9 3 10a 2 9 8a 1, 4a 7 Phụ lục 2. Phổ 13C-NMR của hợp chất T1.
34. 6-OH, 2’-OH 7-OCH3 4’’, 4’ 5’’ 5 5’ 4 2’’2’ 5 1’’ 1’ 5’ 5’’, 4’’ 1’, 4’ 7-OCH3 3’ 4 2’ 5 2 8a 2’’ 83’’ 7 1, 4a, 10a, 6 3 9 Phục lục 3. Phổ HMBC của hợp chất T1. 7-OCH3 5’’, 4’’ 6-OH 5’, 4’ 3’’-OH 5 4 2’ 2’’-OH 1-OH 3’-OH 1’’ 1’ 2’’ Phục lục 4. Phổ 1H-NMR của hợp chất T3.
35. 7-OCH3 3’’ 1’, 5’, 4’, 4’’, 5’’ 1, 10a 2’ 5 3’ 3 4a 4 2’’ 9 6 7 8 2 9a 1’’ 8a Phụ lục 5. Phổ 13C-NMR của hợp chất T3. 2’’, 1’’ 4’’, 5’’, 5’, 4’ 7-OCH3 2’’-OH 5 4 2’ 3’’-OH 1’ 7-OCH3 3’ 3’’ 2’’ 4 2’ 9 5 2 a 8 7 1, 10a, 4a, 6 3 Phụ lục 6. Phổ HMBC của hợp chất T3.
36. 7-OCH3 4’’, 5’’, 5’, 4’ 5 4 2’ 1’ 1’ 5’, 4’, 4’’, 5’’ 1’’ 2’’ 4 2’ 5 Phụ lục 7. Phổ HSQC của hợp chất T3.