›

Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất mới chứa dị vòng thiazolidine từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3h)-one

pdf 73 trang thiennha21 15/04/2022 5150
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất mới chứa dị vòng thiazolidine từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3h)-one", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_dan_xuat_moi_chua_di_vong_thiazoli.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất mới chứa dị vòng thiazolidine từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3h)-one

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: ĐÀO HUỲNH PHÚC Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019
  2. TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Ký tên và ghi rõ họ và tên) PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP. HCM, tháng 5 năm 2019
  3. LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy – PGS.TS Nguyễn Tiến Công, người luôn quan tâm theo sát, giúp đỡ, hướng dẫn tận tình trong suốt quá trình để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp một cách tốt nhất. Xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô và các bạn đã động viên, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất có thể trong suốt thời gian em thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Em xin gửi lời biết ơn đến quý Thầy, Cô là giảng viên Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, những người đã truyền đạt kiến thức khoa học quý báu và những bài học hữu ích cho em. Cảm ơn bạn Nguyễn Lê Thuận và tất cả các bạn sinh viên khóa 41, Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã luôn gắn bó, chia sẻ, hỗ trợ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, những người đã luôn luôn tin tưởng con trong mọi hoàn cảnh. Chân thành cảm ơn! TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019 Sinh viên thực hiện đề tài Đào Huỳnh Phúc i
  4. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vii LỜI MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp 2 1.2. Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)- one 5 1.3. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 15 1.4. Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 16 1.5. Một số phản ứng chuyển hóa của dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 17 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 22 2.1. Sơ đồ tổng hợp 22 2.2. Tổng hợp các chất 22 2.2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 22 2.2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetate (QE) 23 2.2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) 24 2.2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4- dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 24 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-4OH, QT- 4Cl, QT-2O và QT-3N) 25 ii
  5. 2.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý 26 2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) 26 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 26 2.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 27 3.1.1. Cơ chế phản ứng 27 3.1.2. Nghiên cứu cấu trúc 28 3.1.2.1. Phổ hồng ngoại 28 3.1.2.2. Phổ 1H-NMR 29 3.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 29 3.2.1. Cơ chế phản ứng 30 3.2.2. Nghiên cứu cấu trúc 31 3.2.2.1. Phổ hồng ngoại 31 3.2.2.2. Phổ 1H-NMR 32 3.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 33 3.3.1. Cơ chế phản ứng 33 3.3.2. Nghiên cứu cấu trúc 34 3.3.2.1. Phổ hồng ngoại 34 3.3.2.2. Phổ 1H-NMR 35 3.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 36 3.4.1. Cơ chế phản ứng 36 3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc 37 3.4.2.1. Phổ hồng ngoại 37 3.4.2.2. Phổ 1H-NMR 38 3.4.2.3. Phổ HR-MS 39 iii
  6. 3.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N, QT-4OH và QT-4Cl) 40 3.5.1. Cơ chế phản ứng 40 3.5.2. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại FT-IR 40 3.5.3. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại 1H-NMR 42 3.5.4. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ 13C-NMR 45 3.5.5. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ HR-MS 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC iv
  7. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vòng 4 Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm 9 Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm 12 Bảng 1.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm 15 Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp một số tính chất vật lý của các dẫn xuất N-(5-aryliden-4- oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2- yl)thio)acetamide) 26 Bảng 3.1: Các tín hiệu trên phổ FT-IR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH 42 Bảng 3.2: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH 44 Bảng 3.3: Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH 46 Bảng 3.4: Các tín hiệu trên phổ HR-MS của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH 48 v
  8. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ FT-IR của hợp chất Q 28 Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất Q 29 Hình 3.3: Phổ FT-IR của hợp chất QE 31 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất QE 32 Hình 3.5: Phổ FT-IR của hợp chất QH 34 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất QH 35 Hình 3.7: Phổ FT-IR của hợp chất QT 37 Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT 38 Hình 3.9: Phổ HR-MS của hợp chất QT 39 Hình 3.10: Phổ FT-IR của hợp chất QT-4Cl 41 Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT-4Cl 43 Hình 3.12: Phổ 13C-NMR của hợp chất QT-2O 45 Hình 3.13: Phổ HR-MS của hợp chất QT-3N 47 vi
  9. DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 13C–NMR: phổ cộng hưởng từ carbon–13 1H–NMR: phổ cộng hưởng từ proton FT-IR: phổ hồng ngoại HR-MS: phổ khối lượng phân giải cao DMSO: dimethyl sulfoxide Py: pyridine DMF: Dimethyl formamide vii
  10. LỜI MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, ngành hoá học nói chung và tổng hợp hữu cơ nói riêng cũng được tạo điều kiện để phát triển. Với sự hỗ trợ của các thiết bị hiện đại, những hợp chất hữu cơ mới, mang nhiều hoạt tính sinh học mạnh không ngừng được tạo ra với hiệu suất cao và một nhánh của ngành tổng hợp hữu cơ này chính là việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng. Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy dị vòng quinazoline có một số hoạt tính sinh học như: chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, [1-3]. Bên cạnh đó, dị vòng thiazolidine và đặc biệt là dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có những hoạt tính nổi trội như: chống các loại ung thư, virus và các loại vi khuẩn [18-22]. Với mong muốn tìm ra được những chất mới thừa hưởng được những hoạt tính sinh học quý báu của hai dị vòng quinazoline và thiazolidine. Chúng tôi đã thực hiện đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN- 4(3H)-ONE. Nhiệm vụ của đề tài: ➢ Tổng hợp một số dẫn xuất của N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)- 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) từ acid anthranilic và phenylisothiocyanate. ➢ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lí hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. 1
  11. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng thơm sáu cạnh và có chứa hai nguyên tử N ở vị trí 1,3. Hầu hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như chống co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3], Chính vì thế chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tổng hợp cũng như về hoạt tính sinh học. Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one (Q), hợp chất có công thức cấu tạo như sau: Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo một số hướng chính dưới đây: Hướng 1: Đi từ amine thơm ➢ Năm 2014 V. Alagarsamy và P. Parthiban đã thiết kế quy trình tổng hợp 3- (phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3H)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung môi DMSO sau đó lần lượt tác dụng với (CH3)2SO4 và methyl 2-aminobenzoate [4]. Quá trình phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.1 dưới đây: 2
  12. Sơ đồ 1.1 ➢ Cũng từ amine và CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tổng hợp được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2: Sơ đồ 1.2 ➢ Gần đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng sự đã thiết kế quy trình tổng hợp như trong Sơ đồ 1.3 dưới đây [6]: Sơ đồ 1.3 3
  13. Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS2 và các dẫn xuất khác nhau của acid anthranilic (acid, ester, anhydride) ở trên, phương pháp tổng hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic acid và các hợp chất isothiocyanate thế cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu [7-10]. Một số công trình tiêu biểu liên quan đến việc tổng hợp theo hướng này được mô tả dưới đây: Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vòng Tên tác giả Năm R R1 Allyl Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 I Phenyl Benzyl Suaad M.H. Al-Majidi và Mohammed 2015 H Phenyl G.A. Al-Khuzaie [8] Souad J. Lfta, Nabeel B. Ayram và H 2016 4-chrolophenyl Salah M. Baqer [9] OH Zahra Haghighijoo và cộng sự [10] 2017 H Methyl Hiệu suất của phản ứng tổng hợp này khá cao (từ 80-90%) và thời gian phản ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng Et3N làm xúc tác. Sau khi tổng hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, các nhà khoa học tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyển hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. 1.2. Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin- 4(3H)-one 4
  14. Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one có nhóm SH có thể đóng vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện chuyển hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt tính sinh học. ➢ Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.1) được cho tác dụng với chất nền là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thế tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH2 tương ứng như trong Sơ đồ 1.1a [4]. Sơ đồ 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác giả thu được kết quả như sau: các dẫn xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one này có thể ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó nổi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%. ➢ Theo tài liệu [5], hợp chất 1 được chuyển hoá thành ester khi cho tác dụng với ClCH2COOC2H5, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau đó được tiếp tục chuyển hóa qua hai bước để tạo ra các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine như mô tả trong Sơ đồ 1.2a. 5
  15. Sơ đồ 1.2a Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuẩn như E.coli, P.aeruginosa, S.aureus và S.pyogenus đều cho các kết quả rất khả quan. Ví dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chất 16a, 16c, 16d và 16i dao động từ 62,5-125 g/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thể hiện hoạt tính kháng khuẩn S.aureus, S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 g/mL, những chất còn lại cần nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 200-500g/mL. ➢ Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CHC-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chất azide để tạo thành dị vòng 1,2,3- triazole như trong Sơ đồ 1.3. 6
  16. Sơ đồ 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngoài tác dụng của dị vòng quinazoline, các hợp chất mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase (mục đích làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiểu đường) từ dị vòng 1,2,3- triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tất cả các hợp chất đều cho thấy hoạt tính kháng α-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất hoạt động mạnh nhất gấp 6 lần so với Acarbose. Các công trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyển hóa ở liên kết S-H rất đa dạng và phong phú, mở ra nhiều hướng đi trong tổng hợp dị vòng có hoạt tính sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyển qua hợp chất hydrazide – chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one: 7
  17. Sự chuyển hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau: ➢ Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyển hóa hydrazide thành các dị vòng: 1,3,4- dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, như ở Sơ đồ 1.4 dưới đây [11]: 8
  18. Sơ đồ 1.4 Các hoạt tính nổi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tả dưới bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất I II III IV V VI VII VIII IX 9 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 20 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 22 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 24 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 27 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 29 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 32 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 9
  19. 33 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 35 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 36 ✓ ✓ ✓ 37 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Chú thích: I: Bệnh bạch cầu (máu trắng), II: Ung thư phổi, III: Ung thư đại tràng, IV: Ung thư thần kinh trung ương, V: U ác tính, VI: Ung thu buồng trứng, VII: Ung thư thận, VIII: Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bào ung thư vú. Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào được thử nghiệm, cụ thể là hợp chất 24 và 35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bào ung thư; ngoài ra các hợp chất như 22, 27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử nghiệm. ➢ Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud. R. Mahmoud và cộng sự tổng hợp theo Sơ đồ chuyển hóa 1.5 như sau [12]: 10
  20. Sơ đồ 1.5 ➢ Suaad M.H. Al-Majidi và cộng sự đã tổng hợp các chất dị vòng theo Sơ đồ 1.6 dưới đây [8]: 11
  21. Sơ đồ 1.6 Qua đó, nhóm tác giả đã tổng hợp thành công 15 hợp chất chứa đồng thời 2 dị vòng từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất 40e kháng khuẩn tốt nhất (3/4 loại) ở mức mạnh và trung bình và 38, 39b, 39d kháng 1-2 loại khuẩn ở mức trung bình. Kết quả được biểu thị ở bảng 1.3 sau: Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm Staphylococcus Bacillus Escherichia Pseudomonas Hợp chất Candida aureus subtilis coli aeruginosa 38 8 - - 7 - 39b 7 - - - - 39d 7 - - - - 40e 12 9 10 8 - 41b - - - - - Dung môi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có khả năng ức chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh. ➢ Adnan A. Kadi và cộng sự đã chuyển hóa 43 với nhiều tác nhân khác nhau và thu được các hợp chất tương ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.7: [13] 12
  22. Sơ đồ 1.7 Trong quá trình chuyển hóa, nhóm tác giả đã tổng hợp được 5 hợp chất (44, 45, 47, 48, 50) chứa đồng thời hai dị vòng và cả 5 hợp chất này đều có khả năng chống co giật và có khả năng khống chế ung thư thần kinh trung ương. Cùng với việc sử dụng hydrazine để chuyển hóa ester thành hydrazide, Mohammed G. A Al-Khuzaie và cộng sự đã thay bằng các hợp chất như thiosemicarbazide, phenylsemicarbazide, semicarbazide để chuyển hóa thành các dẫn xuất tương ứng; 13
  23. sau đó tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dị vòng 1,2,4-triazole trong các điều kiện phản ứng thích hợp. Sơ đồ chuyển hóa như sau [14] Sơ đồ 1.8 14
  24. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy tất cả các hợp chất tổng hợp đều có hoạt tính vừa phải đối với một số loại vi khuẩn được thử nghiệm như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa nhưng không có tác dụng đối với Escherichia coli và nấm Candida. Bảng 1.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm Staphylococcus Bacillus Escherichia Pseudomonas Hợp chất Candida aureus subtilis coli aeruginosa 51 - 8 - 9 - 55 - 8 - - - 56 8 - - 7 - 58 - 8 - - - Dung môi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có khả năng ức chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh. ❖ Từ những chuyển hoá hoá học của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.4-1.8) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các sản phẩm chuyển hóa của chúng (Bảng 1.2-1.4) có thể thấy rằng chuyển hóa 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one thành hydrazide là giải pháp có hiệu quả để gắn thêm các dị vòng vòng khác nhau từ khung 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one ban đầu. Trong khuôn khổ của đề tài, ở phần tiếp theo chúng tôi sẽ giới thiệu về dị vòng thiazolidine – một dị vòng mang nhiều hoạt tính mạnh – cũng như phương pháp tạo thành dị vòng này từ hydrazide. 1.3. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one Hợp chất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có khung sườn là dị vòng thiazolidine liên kết đôi với nguyên tử lưu huỳnh ở carbon số 2 và một liên kết đôi với nguyên tử 15
  25. oxi ở carbon số 4. Các hợp chất chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one còn được gọi là các dẫn xuất của rhodanine. 1.4. Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one Phương pháp sử dụng chất nền đơn giản (amine) được Danylo Kaminskyy và cộng sự sử dụng để thực hiện các hợp chất dưới đây, với R là các benzylamine hoặc các amine béo [15]: Sơ đồ 1.9 ➢ Hina Andleeb và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công dị vòng 2-thioxo-1,3- thiazolidin-4-one bằng cách cho dẫn xuất của aniline phản ứng với hỗn hợp CS2, Et3N trong dung môi diethyl ether sau đó cho tác dụng với muối của 2-mercaptoacetic acid trong dung môi EtOH/H2O cuối cùng là phản ứng khép vòng khi có mặt acid chlorohydric [16]. 16
  26. Sơ đồ 1.10 ➢ Bằng việc sử dụng acid thiocarrbonyl-bis-thioglyconic, Olexandra Roman và Roman Lesyk đã tổng hợp dị vòng thiazolidine chỉ qua một giai đoạn với hiệu suất là 77% và sau đó chuyển hóa chất này thành 4 sản phẩm có hoạt tính sinh học tốt [17]: Sơ đồ 1.11 Kết quả nghiên cứu cho thấy các hợp chất từ 62a-d đều có khả năng kháng ung thư thận, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú, 1.5. Một số phản ứng chuyển hóa của dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one ➢ Tương tự cách tổng hợp dị vòng ở Sơ đồ 1.11, Ludmyla Mosula cùng các cộng sự đã thực hiện cái phản ứng chuyển hóa trên nhóm methylen linh động ở vị trí số 5 bằng phản ứng với các hợp chất carbonyl như sau [18]: 17
  27. 65a, 68a R=H 65b, 68b R=Me 65c, 68c R=Br 64a R= 3-OMe-4-OH-C6H3 64b R= 2-(4-OMe-C6H4NHCOCH2O)-5-Cl-C6H3 64c R= 2-(2-Me-C6H4NHCOCH2O)-5-Br-C6H3 Sơ đồ 1.12 Kết quả của quá trình thử hoạt tính sinh học trên các dòng ung thư cho kết quả như sau: hợp chất 66 và 64b có hoạt tính cao trên dòng tế bào ung thư thận, hợp chất 64c hoạt động mạnh trên tế bào ung thư phổi tế bào và hợp chất 65c trên tế bào ung thư buồng trứng. Hợp chất 64b cho thấy hoạt tính tế bào cao nhất và hoạt động chống lại tất cả các dòng tế bào ung thư. ➢ Andriy O. Bryhas và cộng sự [19] đã thực hiện chuyển hóa sau trên cơ sở của phản ứng Diels-Alder đối với các dẫn xuất 5-arylidene-4-thioxo-1,3-thiazolidin-2- one được tạo thành trong quá trình phản ứng giữa 4-thioxothiazolidin-2-one và aldehyde thơm có nhóm thế 2-(prop-2-inyl)oxy: 18
  28. Sơ đồ 1.13 ➢ Hướng nghiên cứu này tiếp tục được Andriy O. Bryhas và cộng sự phát triển để tổng hợp các chất mới thông qua sơ đồ chuyển hóa sau [20]: Sơ đồ 1.14 19
  29. ➢ Ahmed I. Khodair và Jean-Pierre Gesson đã tổng hợp được dị vòng thiazolidine kết hợp với carbohydrate với mong muốn thu được sản phẩm có hoạt tính kháng virus bằng cách ức chế sự tổng hợp RNA của chúng, sơ đồ tổng hợp như sau [22]: Sơ đồ 1.15 ➢ Theo tài liệu [23], Nadia Hanafy Metwally và cộng sự cũng đã tổng hợp được dị vòng thiazolidine kết hợp với carbohydrate: 20
  30. Sơ đồ 1.16 69, 70, 71 a b c d e f Ar R1 H H H OAc OAc OAc R2 OAc OAc OAc H H H Các hợp chất 71a–f đã được khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên hai chủng nấm là Aspergillus flavus và Candida albicans cũng như hai chủng vi khuẩn là Escherichia coli và Staphylococcus aureus. Tuy nhiên, các chất này đều không có hoạt tính đối với nấm và nồng độ kháng khuẩn của chúng tăng hơn 3 lần hợp chất thông dụng tetracycline. Các nghiên cứu về các hợp chất chứa các dị vòng quinazoline và thiazolidine cho thấy chúng có nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế một phần tác động của một số tế bào ung thư, [5], [17], [18], [24] Thế nhưng việc nghiên cứu về tổng hợp và khảo sát hoạt tính của các hợp chất chứa đồng thời hai dị vòng này vẫn còn rất ít nên chúng tôi quyết định nghiên cứu theo hướng này. Ngoài ra các nghiên cứu [25], [26], [27] cũng cho ta thấy được rằng việc hình thành các dẫn xuất từ vị trí số 5 trên dị vòng thiazolidine mang lại những tác động rất tích cực đến hoạt tính sinh học của hợp chất. Do đó, ngoài mục đích tổng hợp hợp chất chứa hai dị vòng, nhóm chúng tôi cũng mong muốn khảo sát hoạt tính sinh học của chúng. 21
  31. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Sơ đồ tổng hợp Các hợp chất chứa dị vòng thiazolinone là dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one được tổng hợp theo Sơ đồ 2.1 dưới đây: Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp 2.2. Tổng hợp các chất 2.2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) Hoá chất: 5,48 g (0,04 mol) acid anthranilic 22
  32. 5,40 g (0,04 mol) phenylisothiocyanate 50 ml ethanol Phương trình phản ứng: Cách tiến hành: Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng gồm 5,48 g (0,04 mol) acid anthranilic và 5,40 g (0,04 mol) phenylisothiocyanate trong 50 ml ethanol trên bếp khuấy từ với 0,1 ml xúc tác triethylamine trong 4 giờ. Sau đó để nguội, lọc lấy sản phẩm rắn, kết tinh lại bằng DMF thu được 8,13 g sản phẩmQ có nhiệt độ nóng chảy 299-300oC. Hiệu suất 80%. 2.2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetate (QE) Hoá chất: 5,08 g (0,02 mol) Q 2,76 g (0,02 mol) K2CO3 50 ml DMF 2,45 g (0,02 mol) ethyl chloroacetate Phương trình phản ứng: Cách tiến hành: Khuấy hỗn hợp của 5,08 g (0,02 mol) Q và 2,76 g (0,02 mol) K2CO3 trong 50 ml DMF đến tan, sau đó cho thêm 2,45 g (0,02 mol) ethyl chloroacetate vào và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp từ trong 2 giờ. Cho sản phẩm thu được vào nước 23
  33. đá, để qua đêm sau đó lọc lấy chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu được 4,42 g sản phẩm QE. Sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy 136-138oC. Hiệu suất 65%. 2.2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2- yl)thio)acetohydrazide (QH) Hoá chất: 1,5 g (0,03 mol) hydrazine hydrate 6,80 g (0,02 mol) QE 50 ml ethanol Phương trình phản ứng: Cách tiến hành: Chia 1,5 g (0,03 mol) hydrazine hydrate (N2H4.H2O) thành ba phần bằng nhau (mỗi phần 0,5 g) và thêm dần vào hỗn hợp phản ứng (mỗi lần cách nhau một giờ) chứa 6,80 g (0,02 mol) QE trong 50 ml ethanol. Đun hồi lưu hỗn hợp thêm 5 giờ nữa. Lấy sản phẩm thu được cho vào nước đá, sau đó lọc lấy chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu được 3,59 g sản phẩm QH có nhiệt độ nóng chảy 228-229oC. Hiệu suất 55%. 2.2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4- dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) Hoá chất: 11,3 g (0,05 mol) acid thiocarbonyl-bis-thioglyconic 16,3 g (0,05 mol) QH 50 ml ethanol Phương trình phản ứng: 24
  34. Cách tiến hành: Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng gồm 11,3 g (0,05 mol) acid thiocarbonyl-bis- thioglyconic với 16,3 g (0,05 mol) QH trong 50 ml ethanol trong 8 tiếng. Sau khi để nguội, lọc lấy sản phẩm, kết tinh lại bằng ethanol thu được 12,16 g sản phẩm QT có nhiệt độ nóng chảy 237-238oC. Hiệu suất 55%. 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2- ((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-4OH, QT-4Cl, QT-2O và QT-3N) Hoá chất: 4,42 g (0,01 mol) QT 0,01 mol aldehyde thơm 1,03 g (0,0125 mol) CH3COONa khan 20 ml CH3COOH băng Phương trình phản ứng: Cách tiến hành: Cho 4,42 g (0,01 mol) QT cùng với 0,01 mol aldehyde thơm thích hợp và 1,03 g (0,0125 mol) CH3COONa khan vào bình phản ứng có sẵn 20 ml CH3COOH băng. Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 5 giờ, sau đó để nguội và lọc lấy chất rắn, kết tinh bằng hỗn hợp dung môi thích hợp. Kết quả được biểu diễn ở Bảng 2.1 như sau: 25
  35. Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp một số tính chất vật lý của các dẫn xuất N-(5-aryliden-4- oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2- yl)thio)acetamide) Khối lượng Hợp Dung môi tnc Trạng thái – Hiệu suất R thu được chất kết tinh (oC) màu sắc (%) (g) DMF: H O 226- QT-4Cl p-Cl 2 Bột- vàng nâu 3,38 60 (2:1) 228 DMF: Dioxan: 214- QT-4OH p-OH Bột- vàng 3,11 57 H2O (2:2:1) 216 DMF: 200- QT-3N m-NO2 Bột- vàng 2,94 51 CH3COOH (2:1) 201 DMF: 230- QT-2O 3,4-(OCH2O) Bột- vàng 3,55 62 CH3COOH (2:1) 232 2.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý 2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại phòng Thí nghiệm Hóa Đại Cương – Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU hoặc trên máy Shimadzu FTIR Affinity - 1S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tương ứng tại Khoa Hóa học – Trường ĐH Sư phạm TP.HCM và Khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phổ 1H-NMR (500 MHz) và phổ 13C-NMR (125MHz) của các chất được ghi trên máy Bruker Avance (dung môi DMSO-d6) tại phòng NMR, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 2.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) Phổ HR-MS của các chất được ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187, thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP.HCM. 26
  36. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 3.1.1. Cơ chế phản ứng Chất Q được tổng hợp từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate theo quy trình được mô tả trong các tài liệu [8,9]. Sự hình thành sản phẩm có thể được thấy với sự xuất hiện của kết tủa trắng ngay trong quá trình phản ứng (cả 2 chất ban đầu đều tan tốt trong dung môi ethanol). Theo tài liệu [8], cơ chế của phản ứng có thể được biểu diễn như sau: Sơ đồ 3.1: Cơ chế tạo thành hợp chất quinazoline Q 27
  37. 3.1.2. Nghiên cứu cấu trúc 3.1.2.1. Phổ hồng ngoại Hình 3.1: Phổ FT-IR của hợp chất Q Sản phẩm thu được sau khi tinh chế (Q) có nhiệt độ nóng chảy 299-300oC. Phổ -1 -1 FT-IR của sản phẩm cho thấy các hấp thụ đặc trưng ở 3217 cm (νS-H), 1658 cm -1 (νC=O), 1618 cm (νC=N). Kết quả phổ FT-IR của (Q), phù hợp với tài liệu [9] đã công bố, điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (Q) đã được tổng hợp thành công. 28
  38. 3.1.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 3.2: Phổ FT-IR của hợp chất Q Phổ 1H-NMR của hợp chất (Q) cho thấy có tổng cộng 10 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:3:1:1:2 phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (Q). Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch chuyển δ = 13,05 ppm được quy kết cho proton của nhóm SH. Còn lại các là tín hiệu proton của hai vòng thơm. Các dữ liệu này phù hợp với đặc tính của 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one được công bố trong các tài liệu [8,9]. 3.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2- yl)thio)acetate (QE) 29
  39. 3.2.1. Cơ chế phản ứng Chất QE được tạo thành từ phản ứng của Q với ethyl chloroacetate. Phản ứng - xảy ra theo cơ chế thế nucleophile lưỡng phân tử (SN2) trong đó anion (Q ) đóng vai trò là tác nhân nucleophile. Sơ đồ 3.2: Cơ chế tạo thành hợp chất QE Theo các tài liệu [8,9], phản ứng giữa Q và ethyl chloroacetate được thực hiện trong dung môi là ethanol, methanol hoặc acetone với thời gian đun là 8 giờ. Tuy nhiên, thực tế cho thấy Q khó tan trong cả ba dung môi này nên phản ứng không thuận lợi. Bên cạnh đó, chất tham gia (Q) và sản phẩm sinh ra hầu như không có khác biệt về hình dạng nên rất khó quan sát và đánh giá tiến trình phản ứng. Để khắc phục hạn chế này, chúng tôi đã áp dụng quy trình tổng hợp của các tác giả [27], trong đó đã sử dụng DMF – một dung môi hòa tan tốt chất Q – làm dung môi cho phản ứng. Mặt khác sau khi nhỏ ethyl chloroacetate vào hỗn hợp Q-DMF-K2CO3 thì dung dịch xuất hiện kết tủa ngay lập tức. Sản phẩm QE khó tan trong DMF nên có thể quan sát tiến trình phản ứng được thuận lợi. Chúng tôi không lựa chọn NaOH, KOH làm tác nhân lấy proton của SH vì tác nhân base mạnh sẽ thuỷ phân ester sản phẩm (QE). Ngoài ra, chúng tôi sử dụng + + K2CO3 thay vì Na2CO3 hay Li2CO3 là do từ Li đến K bán kính ion tăng, mật độ điện 30
  40. tích giảm, độ phân cực giữa anion S- và cation K+ tăng, làm cho anion S- phân li hoàn - toàn, dẫn đến nồng độ của anion (Q ) tăng, từ đó tốc độ tăng do phản ứng SN2 phản ứng phụ thuộc nồng độ của chất nền và tác nhân. 3.2.2. Nghiên cứu cấu trúc 3.2.2.1. Phổ hồng ngoại Hình 3.3: Phổ FT-IR của hợp chất QE Sản phẩm QE thu được có nhiệt độ nóng chảy 136-138 oC. So với phổ của hợp chất Q, phổ FT-IR của sản phẩm QE (xem hình 3.3) cho thấy tín hiệu đặc trưng cho liên kết S-H ở 3244 cm-1 đã biến mất, trong khi lại xuất hiện thêm các tín hiệu ở 2985 cm-1, 2932 cm–1 và 2986 cm–1 (đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp3–H) và tín hiệu ở 1736 cm-1 (đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O ester). Trên phổ FT-IR của chất QE còn xuất hiện peak hấp thụ của C–H thơm ở 3064 cm–1, C=C thơm ở 1684 cm–1, C=O trong vòng quinazolinone ở 1684 cm-1. 31
  41. 3.2.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất QE Trên phổ 1H-NMR của hợp chất QE (xem hình 3.4) xuất hiện 7 tín hiệu ứng với 16 loại proton như công thức dự kiến với cường độ tương đối là 1:1:3:4:2:2:3. Peak triplet cường độ tương đối bằng 3 và có độ dịch chuyển δ=1,23 ppm thuộc về các proton ở nhóm CH3. Peak quartet có độ dịch chuyển δ= 4,15 ppm được quy kết cho các proton của nhóm CH2 liên kết với nhóm CH3 do tương tác với 3H. Tín hiệu có dạng singlet ở 3,99 ppm được quy kết cho proton của nhóm CH2 liên kết đồng thời với S và C=O. 32
  42. Các tín hiệu còn lại nằm ở vùng từ 7,48 đến 8,01 ppm có tổng cường độ tương đối bằng 9 tương ứng với 9 proton của hai vòng thơm. 3.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 3.3.1. Cơ chế phản ứng Sơ đồ 3.3: Cơ chế tạo thành hợp chất QH QH được tổng hợp dựa trên phương pháp chung để tổng hợp các hydrazide cho ester (QE) phản ứng với hydrazine hydrate. Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 (CO) trong đó hydrazine đóng vai trò tác nhân nucleophile. Do hydrazine có tính base nên có thể xảy ra phản ứng xà phòng hóa làm giảm hiệu suất của phản ứng. Vì thế, chúng tôi chia lượng hydrazine làm ba phần và thêm dần vào hỗn hợp phản ứng, mỗi lần cách nhau một giờ. Do sản phẩm tan nhiều trong ethanol nhưng kém tan trong nước nên khi phản ứng hoàn thành chúng tôi cho vào nước đá để thu lấy sản phẩm được thuận lợi. 33
  43. 3.3.2. Nghiên cứu cấu trúc 3.3.2.1. Phổ hồng ngoại Hình 3.5: Phổ FT-IR của hợp chất QH Sau khi tinh chế, chúng tôi thu được sản phẩm QH có nhiệt độ nóng chảy 228- 229 oC. Phổ FT-IR của QH (xem hình 3.5) cho thấy sự hấp thụ của các liên kết N–H -1 trong nhóm -NHNH2 ở 3279 cm . Ngoài ra, phổ cũng cho thấy sự dịch chuyển của băng hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O từ 1716 cm-1 đối với ester đến 1690 cm-1 của amide. Sở dĩ có sự dịch chuyển đó là vì nitrogen của hydrazide có độ âm điện nhỏ hơn oxygene của ester cho nên khả năng cộng hưởng với nhóm C=O tốt hơn, làm cho sự phân cực (C+-O-) mạnh lên dẫn đến băng hấp thụ dịch chuyển về vùng tần số thấp (mang nhiều đặc điểm của liên kết đơn hơn). 34
  44. 3.3.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất QH Phổ 1H-NMR của hợp chất QH (xem hình 3.6) cho thấy có tổng cộng 14 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:4:3:2:2 phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất QH. Phổ 1H-NMR không còn thấy sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng cho nhóm -C2H5 thay vào đó là các tín hiệu như: Tín hiệu singlet có cường độ bằng 2 được gán cho 2 proton liên kết với nitrogen trong nhóm NH2 ở độ dịch chuyển δ = 3,86 ppm và tín hiệu singlet và cường độ bằng 1 ở độ dịch chuyển δ = 9,33 ppm được quy kết cho proton liên kết với nitrogen trong nhóm NH. 35
  45. Các tín hiệu còn lại bao gồm tín hiệu của các proton methylene -CH2- ở 4,28 ppm ở dạng singlet có cường độ bằng 2 và tín hiệu của 9 proton trong các vòng thơm ở 7,48-8,10 ppm (9H, m). Các tín hiệu này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc của hợp chất 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide [8,9]. 3.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 3.4.1. Cơ chế phản ứng Việc tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine trên cơ sở phản ứng của hydrazide và acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic đã được mô tả trong tài liệu [17]. Tuy nhiên, phản ứng dạng này của 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2- yl)thio)acetohydrazide còn chưa được nghiên cứu. Cơ chế phản ứng được đề cập trong [27] như sau: Sơ đồ 3.4: Cơ chế tạo thành hợp chất QT 36
  46. 3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc 3.4.2.1. Phổ hồng ngoại Hình 3.7: Phổ FT-IR của hợp chất QT Sau khi thực hiện phản ứng, chúng tôi đã thu được sản phẩm QT ở dạng tinh thể màu vàng nhạt. Kết quả khảo sát phổ FT-IR cho thấy xuất hiện các peak hấp thụ như sau: Một peak tù và rộng xuất hiện ở tần số 3201 cm-1 đặc trưng cho dao động liên kết N-H. Hai peak hấp thụ ở các tần số 1759 cm-1 và 1689 cm-1 đặc trưng cho dao động các liên kết C=O ở các vòng thiazolinone và quinazolidinone. Các peak ở 1550 cm-1, 1465 cm-1 đặc trưng cho dao động liên kết C=C và ở 1249, 1172 đặc trưng cho liên kết C=S. 37
  47. 3.4.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT Về cường độ tín hiệu, trên phổ 1H-NMR của hợp chất QT (xem hình 3.8) xuất hiện tổng cộng 14 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3:3:2:2. Tín hiệu singlet với cường độ bằng 1 ở vùng trường yếu (độ chuyển dịch δ = 11,31 ppm) được quy kết cho proton của nhóm –NH. Tín hiệu multiplet với cường độ bằng 2 có độ chuyển dịch δ = 4,13 ppm được quy kết cho proton của nhóm –CH2– không nằm trong vòng. Chín proton của vòng thơm trải dài từ 7,48 đến 8,10 ppm trên phổ đồ. 38
  48. Trong đó, đáng chú ý là tín hiệu của 2 proton trong nhóm NH2 ở 3,86 ppm đã không còn xuất hiện nữa; trong khi đó lại xuất hiện tín hiệu của nhóm –CH2– dưới dạng multiplet trong dị vòng thiazolidine ở 4,41 ppm (2H, m). Điều đáng chú ý là tín hiệu của các nhóm methylene ở cả trong và ngoài vòng thiazolidine đều không ở dạng singlet như dự kiến. Nguyên nhân của sự tách tín hiệu không bình thường của 2 nhóm methylen này có lẽ là do hiệu ứng Non–First Order Splitting (sự tách tín hiệu không đơn thuần là bậc nhất). Kiểu tách tín hiệu do hiệu ứng Non–First Order Splitting này đã được đề cập đến trong một số tài liệu [29] [30]. 3.4.2.3. Phổ HR-MS Hình 3.9: Phổ HR-MS của hợp chất QT Trên phổ khối lượng phân giải cao HR-MS của hợp chất này ta thấy được peak ion giả phân tử [M+H]+= 443,0367 (Theo tính toán lý thuyết, (QT+H)+ có công thức C19H15N4O3S3 có M=443,0306). 39
  49. 3.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2- ((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N, QT-4OH và QT-4Cl) 3.5.1. Cơ chế phản ứng Các hợp chất QT-2O, QT-3N, QT-4OH và QT-4Cl được tổng hợp dựa trên phản ứng ngưng tụ ở nhóm methylene linh động trong dị vòng thiazolidinone của hợp chất QT với các aldehyde tương ứng là 3,4-methylenedioxybenzaldehyde, 3- nitrobenzaldehyde, 4-chrolobenzaldehyde và 4-hydroxybenzaldehyde. Cơ chế phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 3.5 dưới đây: Sơ đồ 3.5: Cơ chế phản ứng ngưng tụ giữa QT và aldehyde thơm 3.5.2. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT- 4Cl thông qua phổ hồng ngoại FT-IR 40
  50. Hình 3.10: Phổ FT-IR của hợp chất QT-4Cl Trên phổ IR của bốn hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4Cl và QT-4OH (xem ví dụ ở Hình 3.10) đều xuất hiện một số tín hiệu chung như sau: Peak có dạng tù, rộng, cường độ yếu ở vùng 3000–3200 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –NH. Phổ còn cho thấy các tín hiệu hấp thụ mạnh ở hai vùng 1630-1710 cm-1 và 1710- 1740 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm C=O; trong khi nhóm C=S cho tín hiệu ở vùng 1200–1270 cm-1. Trên phổ FT-IR của các hợp chất còn xuất hiện peak hấp thụ đặc trưng của C– H thơm ở 3000-3100 cm-1, C–H no ở 2850–2950 cm-1, C=N và C=C ở khoảng 1620– 1680 cm-1. Ngoài ra, trên phổ FT-IR của từng chất lại xuất hiện các đặc điểm riêng đại diện cho nhóm aldehyde thế vào, cụ thể như: chất QT-4Cl xuất hiện peak hấp thụ của C– -1 -1 Cl ở 756 cm , chất QT-3N xuất hiện peak hấp thụ của nhóm NO2 ở 1350 cm và 1543 cm-1, chất QT-4OH xuất hiện peak hấp thụ của nhóm OH ở 3354 cm-1. 41
  51. Các tín hiệu phổ FT-IR của bốn hợp chất được tóm tắt trong Bảng 3.1: Bảng 3.1: Các tín hiệu trên phổ FT-IR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH Tần số dao động (cm-1) Chất R N-H H-Csp2 H-Csp3 C=C C=O R 1631 QT-2O -OCH2O- 3103 3051 2974 1600 - 1712 1687 QT-4Cl Cl 3190 3008 2920 1606 756 1737 1682 1350 QT-3N NO2 3179 3010 2924 1635 1736 1543 1710 QT-4OH OH 3196 3012 2918 1651 3354 1728 3.5.3. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT- 4Cl thông qua phổ hồng ngoại 1H-NMR So với phổ 1H-NMR của QT, phổ 1H-NMR của các sản phẩn thu được sau phản ứng đều thấy mất đi tín hiệu của các proton trong vòng thiazolidine ở 4,41 ppm; trong khi vẫn còn các tín hiệu của nhóm methylene gắn với lưu huỳnh (nằm ở khoảng 4,17- 4,19 ppm) và tín hiệu của proton trong nhóm NH (nằm ở khoảng 11,45-11,6). Ở vùng 42
  52. thơm, cùng với tín hiệu của 9 proton ở hợp phần (4-oxo-3-phenyl-3,4- dihydroquinazolin-2-yl), còn có sự xuất hiện thêm tín hiệu của các proton ở hợp phần arylidene vừa gắn vào vị trí số 5 của dị vòng thiazolidine; trong đó, tín hiệu của proton methine được thấy như là một singlet (nằm ở khoảng 7,80-8,10 ppm). Hình 3.11 dưới đây là phổ 1H-NMR của hợp chất QT-4Cl được lấy làm đại diện: 43
  53. Phổ dãn rộng Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT-4Cl 44
  54. Các tín hiệu trên phổ của bốn hợp chất được tóm tắt trong Bảng 3.2 dưới đây: Bảng 3.2: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT- 4OH Độ dich chuyển δ (ppm) Chất R N-H Methine Methylene Vòng thơm R QT-2O -OCH2O- 11,51 7,84 4,18 7,13-8,11 6,17 QT-4Cl Cl 11,55 7,93 4,17 7,48-8,11 - QT-3N NO2 11,60 8,10 4,19 7,49-8,55 - QT-4OH OH 11,48 7,82 4,17 6,95-8,11 10,57 3.5.4. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT- 4Cl thông qua phổ 13C-NMR Phổ 13C-NMR đã ghi nhận gần đúng số lượng carbon ở mỗi hợp chất, các tín hiệu đặc biệt dễ thấy như tín hiệu của carbon C=S (nằm ở dị vòng thiazolidine) nằm ở khoảng 188-190 ppm, nhóm methylen CH2 liên kết đồng thời với S và C=O (nằm ở khoảng 33-34 ppm), đặc biệt là carbon trong nhóm thế -OCH2O- nằm trong hợp phần của QT-2O có tín hiệu ở 102,77ppm. Các tín hiệu thu được được tóm tắt trong Bảng 3.3. 45
  55. Hình 3.12 mô tả các tín hiệu của phổ 13C-NMR thu được tương ứng với hợp chất QT-2O: Hình 3.12: Phổ 13C-NMR của hợp chất QT-2O Bảng 3.3: Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT- 4OH 46
  56. Độ dich chuyển δ (ppm) Chất R C=S Methylene Csp2 R 166,19, 163,59, 161,16, 156,52, 150,72, 148, 90, 147,64, 136,16, 135,38, 135,26, 130,54, 130,07, QT-2O -OCH2O- 190,33 34,54 102,77 129,91, 127,90, 127,42, 126,98, 126,94, 126,58, 120,02, 117,04, 110,29, 109,90 167,28, 163,23, 161,10, 158,79, - 146,74, 137,43, 135,31, 135,03, QT-4Cl Cl 188,67 33,56 133,41, 131,77, 131,47, 130,65, 130,063, 129,82, 129,12, 127,76, 126,87, 125,39, 120,62, 119,92 166,28, 163,31, 161,16, 156,54, - 148,82, 147,64, 136,35, 136,16, 135,27, 134,77 132,71, 131,58, QT-3N NO2 189,94 34,51 130,55, 130,08, 129,90, 126,98, 126,60, 125,87, 125,66, 122,76 120,03 166,16, 163,69, 162,78, 161,46, - 161,17, 156,52, 147,64, 136,16, QT- 135,84, 135,27, 134,15, 130,54, OH 190,49 34,53 4OH 130,06, 129,90, 126,99, 126,94, 126,59, 124,30, 120,02, 117,167 114,96 47
  57. Các peak trên phổ đã xuất hiện các tín hiệu đặc trưng của chất, tín hiệu từ vùng 110-170 ppm phản ánh số lượng carbon lai hoá sp2 nhưng chưa phản ánh đúng số lượng có lẽ là do có một vài peak trùng lặp nhau. 3.5.5. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT- 4Cl thông qua phổ HR-MS Hình 3.13 mô tả các tín hiệu của phổ HR-MS thu được tương ứng với hợp chất QT-3N được lấy làm đại diện: Hình 3.13: Phổ HR-MS của hợp chất QT-3N Trên phổ khối lượng phân giải cao HR-MS (Hình 3.14) của hợp chất này ta thấy được peak ion phân tử [M+H]+= 576,0468 trong đó (QT-3N+H)+ có công thức C26H18N5O5S3 (M=576,0470). 48
  58. Bảng 3.4: Các tín hiệu trên phổ HR-MS của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH Công thức peak ion Công thức M trên M dự Chất phân tử- công thức phân tử phổ kiến phân tử của peak (QT-4Cl+H)+ - QT-4Cl C26H17ClN4O3S3 565,0236 565,0230 C26H18ClN4O3S3 (QT-3N+H)+ - QT-3N C26H17N5O5S3 576,0468 576,0470 C26H18N5O5S3 (QT-2O+Na)+ - QT-2O C27H18N4O5S3 597,0361 597,0337 C27H18N4O5S3Na (QT-4OH+H)+ - QT-4OH C26H18N4O4S3 547,0598 547,0568 C26H19N4O4S3 Các dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR và HR-MS cho thấy các hợp chất QT-4Cl, QT-3N, QT-2O và QT-4OH đã được tạo thành với cấu trúc như mong muốn. 49
  59. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN Thông qua việc thực hiện đề tài Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, chúng tôi đã tổng hợp được 8 hợp chất có chứa dị vòng quinazoline; trong đó có 05 hợp chất mới chứa đồng thời 2 dị vòng quinazoline và dị vòng thiazolidine (QT, QT-2O, QT-3N, QT-4Cl và QT-4OH), cụ thể như sau: 1) 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 2) ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 3) 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 4) N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 5) N-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)- 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2O) 6) N-(5-(3-nitrobenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-3N) 7) N-(5-(4-chlorobenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Cl) 8) N-(5-(4-hydroxybenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OH) Tất cả các chất tổng hợp đều được xác định tính chất vật lí (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh .). Cấu trúc của các chất cũng được xác nhận qua phổ FT-IR, 1H–NMR, 13C- NMR, HR–MS. Trong đó 05 chất (QT, QT-2O, QT-3N, QT-4Cl và QT-4OH) chưa tìm thấy trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo, 03 hợp chất (Q, QE, QH) có các tính chất vật lí phù hợp với tài liệu đã công bố. 50
  60. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] N. M. A. Gawad, H. H. Georgey, R. M. Youssef et al, “Design, synthesis, and anticonvulsant activity of novel quinazolinone analogues,” Medicinal Chemistry Research, vol. 20, pp. 1290-1286, 2011. [2] M. Hagar, S. M. Soliman, F. Ibid et al, “Synthesis, molecular structure and spectroscopic studies of some new quinazolin-4(3H)-one derivatives; an account on the N- versus S-Alkylation,” Journal of Molecular Structure, vol. 1108, pp. 667-679, 2016. [3] E. K. Ismail, I. A. I. Ali, W. Fathall et al, “Synthesis of methyl [3-alkyl-2-(2,4- dioxo-3,4-dihydro-2H-quinazolin-1-yl)- acetamido] alkanoate,” The Free Internet Journal for Organic Chemistry, vol. 4, pp. 104-120, 2017. [4] V. A. and P. Parthiban, “Design and Synthesis of Novel 3-(Phenyl)-2-(3-substituted propylthio) Quinazolin-4-(3H)-ones as a New Class of H1-Antihistaminic Agents,” Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 51, pp. 1615-1620, 2014. [5] D. R. Godani, A. A. Jogel, A. M. Sanghani et al, “New scaff of 4-oxo- thiazolidine derivatives as potent anti-infective agents,” Indian Journal of Chemistry, vol. 55, pp. 734-746, 2016. [6] M. Saeedi, M. M. Khanaposhtani, P. Pourrabia et al, “Design and synthesis of novel quinazolinone-1,2,3-triazole hybrids as new antidiabetic agents: in vitro α - glucosidase inhibition, kinetic, and docking study,” Bioorganic Chemistry, vol. 83, pp. 1937-2016, 2018. [8] A. M. Alafeefy, “Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity,” Journal of Saudi Chemical Society, vol. 15, pp. 337-343, 2011. 51
  61. [9] S. M. H. Al-Majidi and M. G. A. A. Khuzaie, “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New S-Substituted Quinazolinones Containing Different Heterocyclic Rings,” Asian Journal Chemistry, vol. 27, pp. 756-762, 2015. [10] S. J. Lfta, N. B. Ayram and S. M. Baqer, “Synthesis and Characterization of New- 2,3-Disubstituted Quinazolinone Derivatives as Antibacterial Agents,” Journal of Al-Nahrain University, vol. 19, pp. 1-12, 2016. [11] Z. Haghighijoo, O. Firuzi, B. Hemmateenejad et al, “Synthesis and biological evaluation of quinazolinone-based hydrazones with potential use in Alzheimer’s disease,” Bioorganic Chemistry, vol. 74, pp. 126-133, 2017. [12] A. A. Khalil, S. G. A. Hamide, A. M. Al-Obaid, “Substituted Quinazolines et al. Synthesis and In-Vitro Anticancer Evaluation of New 2-Substituted Mercapto-3H- quinazoline Analogs,” Archiv der Pharmazie Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, vol. 2, pp. 95-103, 2003. [13] M. R. Mahmoud, W. S. I. Abou-Elmagd, S. S. Abdelwahab, “Synthesis and Spectral Characterization of Novel 2, 3-Disubstituted Quinazolin-4(3H) one Derivatives,” American Journal of Organic Chemistry, vol. 2, pp. 1-8, 2012. [14] A. A. Kadi, A. S. El-Azab, A. M. Alafeefy et al, “Synthesis And Biological Screening of Some New Substituted 2-Mercapto-4-(3H)-Quinazolinone Analogs As Anticonvulsant Agents,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 34, pp. 135- 155, 2009. [15] M. G. A. Al-Khuzaie, S. M. H. Al-Majidi, “Synthesis, Characterization and Evaluation Antimicrobial Activity of Some New substituted 2-Mercapto-3- Phenyl-4(3H)-Quinazolinone,” Iraqi Journal of Science, vol. 55, pp. 582-593, 2014. 52
  62. [16] D. Kaminskyy, A. Kryshchyshyn, R. Lesyk, “5-Ene-4-thiazolidinones – An efficient tool in medicinal chemistry,” Medicinal Chemistry, vol. 140, pp. 542-594 2017. [17] H. Andleeb, I. Khan, A. Bauza et al, “Synthesis and supramolecular self-assembly of thioxothiazolidinone derivatives driven by H-bonding and diverse pehole interactions: A combined experimental and theoretical analysis,” Journal of Molecular Structure, vol. 1139, pp. 209-221, 2017. [18] O. Roman and R. Lesyk, “Synthesis and anticancer activity in vitro of some 2- thioxo-4-thiazolidone derivatives,” Farmacia, vol. 6, pp. 640-648, 2007. [19] L. Mosula, B. Zimenkovsky, D. Havrylyuk, “Synthesis And Antitumor Activity Of Novel 2-Thioxo-4-Thiazolidinones With Benzothiazole Moieties,” Farmacia, vol. 57, pp. 321-329, 2009. [20] A. O. Bryhas, Y. I. Horak, Y. V. Ostapiuk et al, “A new three-step domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder oxidation reaction,” Tetrahedron Letters, vol. 52, pp. 2324-2326, 2011. [21] A. Verma, S. K. Saraf, “4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, pp. 897-905, 2008. [22] A. I. Khodair, J. P. Gesson, “A new approach for the N- and S-galactosylation of 5-arylidene-2-thioxo-4-thiazolidinones,” Carbohydrate Research, vol. 346, pp. 2831-2837, 2011. [23] N. H. Metwally, M. A. Abdalla, M. A. N. Mosselhi et al, “Synthesis and antimicrobial activity of some new N-glycosides of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives,” Carbohydrate Research, vol. 345, pp. 1135-1141, 2010. [24] N. T. Cong, H. T. Nhan, L. V. Hung et al, “Synthesis and Antibacterial Activity of Analogs of 5-Arylidene-3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo- 1,3-thiazoli-din-4-one,” Molecules, vol.19, pp. 13577-13586, 2014. 53
  63. [25] K. Toubal, A. Djafri, A. Chouaih et al, “Synthesis and Structural Determination of Novel 5-Arylidene-3-N-(2-alkyloxyaryl)-2-thioxothiazolidin-4-ones,” Molecules, vol. 17, pp. 3501-3509, 2012. [26] N. T. Công, T. C. Hiền, L. H. Toàn, T. M. Tuấn, “Tổng hợp một số hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one,” Tạp chí Công nghiệp hóa chất, vol. 9, pp. 36-40, 2012. [27] A. Gürsoy and N. Karali, “Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of 3- [[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2- indolinones,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, no. 6, pp. 633– 643, 2003. [28] M. Abo-Bakr, “Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of some new heterocyclic compounds using succinic acid dihydrazide as a precursor,” International Journal of Scientific & Engineering Research, vol. 4, no. 10, October-2013, 1438-1445, 2013. [29] J. Mohan, “Organic Spectroscopy: Principles and Applications,” Second Edition, pp.227–228. [30] [Truy cập lúc 12:05, GMT +7, 25.12.2018] 54
  64. PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất QT-3N Phụ lục 2: Phổ FT-IR của hợp chất QT-4OH 55
  65. Phụ lục 3: Phổ FT-IR của hợp chất QT-2O 56
  66. Phổ dãn rộng Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT-4OH 57
  67. Phổ dãn rộng Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT-3N 58
  68. Phổ dãn rộng 59 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT-2O
  69. Phổ dãn rộng Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR của hợp chất QT-3N 60
  70. Phổ dãn rộng Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR của hợp chất QT-4OH 61
  71. Phổ dãn rộng Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR của hợp chất QT-4Cl 62
  72. Phụ lục 10: Phổ HR-MS của hợp chất QT-4Cl Phụ lục 11: Phổ HR-MS của hợp chất QT-4OH 63
  73. Phụ lục 12: Phổ HR-MS của hợp chất QT-2O 64