Luận án Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai

144 trang phuongvu95 5501

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

luan_an_thu_nghiem_can_thiep_cua_duoc_sy_lam_sang_vao_viec_s.pdf

Nội dung text: Luận án Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ : 62720405 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền HÀ NỘI, 2015
LỜI CAM ÐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm 2015 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Lê Vân Anh
LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lòng mình, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Hoàng Kim Huyền, người Thầy đã định hướng khoa học, chỉ dẫn về học thuật .Người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên nghiên cứu sinh trong suốt quá trình thực hiện luận án. Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức, phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, Khoa Hồi sức tích cực, khoa Truyền Nhiễm, Viện Tim Mạch, khoa Thần Kinh và một số khoa lâm sàng khác - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh thực hiện được nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Dược, đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Cảm ơn DSCKII. Nguyễn Thị Hồng Thuỷ trưởng khoa Dược bệnh viện Bạch Mai đã động viên và hỗ trợ nghiên cứu sinh trong quá trình thực hiện luận án tại bệnh viện. Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Thị Liên Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh, TS. Phạm Thúy Vân, Ths. Trịnh Trung Hiếu đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh trong quá trình nghiên cứu. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công trình nghiên cứu đã được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ trong thời gian học tập và nghiên cứu. Và cuối cùng nghiên cứu sinh xin cảm ơn tới gia đình, cha, mẹ, chồng, các con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh có thêm nghị lực và niềm tin để hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm 2015 TÁC GIẢ Lê Vân Anh
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3 1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 3 1.1.1.Cấu trúc hoá học 3 1.1.2. Đặc tính dược động học 3 1.1.3. Đặc tính dược lực học 7 1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƢỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA VANCOMYCIN 12 1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin 12 1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác định và theo phân bố MIC 14 1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin 16 1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin 17 1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN 19 1.3.1. Nhiệm vụ của dược sỹ lâm sàng 19 1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dược lâm sàng liên quan đến việc sử dụng vancomycin 20 1.3.3. Lĩnh vực dược lâm sàng đã can thiệp 24 1.3.4. Hiệu quả của can thiệp 26 1.3.5. Hạn chế của can thiệp 27 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU 30
2.2. ĐỐI TU ỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.2.1. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 31 2.2.2. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 38 2.3. PHU O NG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸ U 45 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46 3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI 46 3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin 46 3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai 55 3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai 55 3.2. CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI 60 3.2.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai 60 3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin theo qui trình đã được phê duyệt 66 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 80 4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN, GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÁY, KHẢ NĂNG ĐẠT AUC/MIC MỤC TIÊU TRƢỚC KHI BAN HÀNH HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN 80 4.1.1. Đối tượng sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn 80 4.1.2. Về chế độ liều vancomycin 82
4.1.3. Về độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin và phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng 84 4.1.4. Về khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC mục tiêu và giá trị nồng độ đáy của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai 87 4.1.5. Về cách sử dụng, tác dụng không mong muốn của vancomycin và giám sát chức năng thận 91 4.2. VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN VÀ QUI TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMCYIN TRONG MÁU 94 4.2.1. Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn 94 4.2.2. Về xây dựng đích nồng độ 95 4.2.3. Lựa chọn chế độ liều 96 4.2.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin 97 4.2.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu 98 4.3. VỀ KẾT QUẢ CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN KHI CÓ CAN THIỆP THEO HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG ĐƢỢC PHÊ DUYỆT 100 4.3.1. Mục đích can thiệp 100 4.3.2. Kết quả can thiệp 100 4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƢỚC VÀ KHI CÓ CAN THIỆP DƢỢC SỸ LÂM SÀNG 107 4.4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trước và khi can thiệp 107 4.4.2. Liều dùng vancomycin ban đầu phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng 108 4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng 109
4.4.4. Nồng độ đáy vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng 109 4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 110 4.5.1. Một số hạn chế của nghiên cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng 110 4.5.2. Hạn chế của nghiên cứu can thiệp 111 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 112 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc) Acute Kidney Injury Network AKIN (Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp) American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ ASHP Mỹ) Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong AUC0-24 24h) BN Bệnh nhân BYT Bộ Y tế BVBM Bệnh viện Bạch Mai Centers for Disease Control CDC (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật) CFU Đơn vị tạo khuẩn lạc (Colony Forming Unit ) Clcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin) Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI (Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì) Cpeak Peak concentration (Nồng độ đỉnh) Ctrough Trough concentration (Nồng độ đáy) CRF Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative Fraction of Response) DLS Dược lâm sàng DSLS Dược sĩ lâm sàng Uỷ ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Food and Drug Administration FDA (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ) Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus aureus GISA (Tụ cầu vàng kháng trung gian glycopeptid) Hospital infection control practices advisory committee HICPAC (Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện) HDSD Hướng dẫn sử dụng Human immunodeficiency virus HIV (Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người) heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus hVISA aureus (Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin) heterogeneous Glycopeptide Intermediate Resistant hGISA Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với glycopeptid) HSTC Hồi sức tích cực ICU Intensive care unit (Khoa Hồi sức tích cực) Infectionous diseases society of America IDSA (Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) KSĐ Kháng sinh đồ MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) MLCT Mức lọc cầu thận Methicilin resistant Staphylococcus aureus MRSA (Tụ cầu vàng kháng methicillin) Methicilin sensitive Staphylococcus aureus MSSA (Tụ cầu vàng nhạy với methicillin) NA None available (Không có thông tin)
North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus NATDMC (Đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc điều trị của Bắc Mỹ) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PTA Xác xuất đạt mục tiêu - Probability of target attainment S.aureus Tụ cầu vàng Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ SIDP (Society of Infectious Diseases Pharmacists) t1/2 Thời gian bán thải - Half – life TDM Therapeutic Drug Mornitoring (Giám sát điều trị) TLTK Tài liệu tham khảo Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution) Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus aureus VISA (Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin) Vancomycin resistant Staphylococcus aureus VRSA (Tụ cầu vàng kháng vancomycin) Vancomycin resistant Enterococcus VRE (Liên cầu đường ruột kháng vancomycin) Vancomycin susceptible Staphylococuss aureus VSSA (Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin) Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của 90% số chủng vi MIC90 khuẩn TPHCM Thành Phố Hồ Chí Minh Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn giá trị nồng độ ức chế tối T>MIC thiểu Peak Nồng độ đỉnh CFR Cumulative fraction of Respond (Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ)
PTA Probability of target Attainment (Xác xuất đạt mục tiêu) VAN Vancomycin CrHT Creatinin huyết tương
DANH MỤC BẢNG Bảng 1. 1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên thế giới 18 Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin 22 Bảng 1. 3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin 25 Bảng 1. 4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin 27 [ơ Bảng 3. 1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 46 Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 47 Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 48 Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu 50 Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ 51 Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 51 Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin 53 Bảng 3.8. Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu 54 Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu 54 Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện 55 Bảng 3.11. Phân bố giá trị nồng độ đáy 56 Bảng 3.12. Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu 58 Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 58 Bảng 3.14. Số bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo liều và độ thanh thải creatinin 59 Bảng 3.15. Chỉ định của vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn 60 Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo* 61 Bảng 3.17. Đích nồng độ đáy với các chế độ liều từ các hướng dẫn 63 Bảng 3.18. Phân bố Ctrough với chế độ liều 1g/12h từ mô phỏng Monte Carlo* 64 Bảng 3.19. Lý do cần can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin 66 Bảng 3.20. Chi tiết các can thiệp cách sử dụng 67
Bảng 3.21. Chi tiết các can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu 68 Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp 69 Bảng 3.23. Chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn 70 Bảng 3. 24. Liều dùng ban đầu sau khi can thiệp lần 1 71 Bảng 3. 25. Chế độ liều của các bệnh nhân sau khi can thiệp liều lần 2 71 Bảng 3. 26. Cách sử dụng vancomycin 72 Bảng 3. 27. Nồng độ đáy vancomycin (μg/mL) theo liều khuyến cáo 73 Bảng 3. 28. Nồng độ đáy (μg/mL) sau khi hiệu chỉnh liều lần 2 73 Bảng 3. 29. Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trước và khi có can thiệp 76 Bảng 3. 30. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước và khi có can thiệp 76 Bảng 3. 31. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu trước và khi có can thiệp 77 Bảng 3. 32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp 78
DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin 3 Hình 1. 2. Mô hình dược động học của vancomycin 5 Hình 1. 3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) 13 Hình 2. 1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu 30 Hình 2. 2. Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong 36 Hình 2. 3. Sơ đồ chọn bệnh nhân can thiệp 42 Hình 2. 4. Sơ đồ quá trình can thiệp dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin 43 Hình 3. 1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng trong nghiên cứu 49 Hình 3. 2. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus spp 49 Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin 52 Hình 3.4. Nồng độ đáy của vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu 56 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng 57 Hình 3.6. Nồng độ đáy trên 45 bệnh nhân có cùng chế độ liều 1g/12h 57 Hình 3. 7. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo 62 Hình 3. 8. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu theo liều khuyến cáo 74 Hình 3. 9. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu cầu sau hiệu chỉnh liều 75
ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptid đã được dùng điều trị nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gr (+) kháng kháng sinh nhóm β – lactam. Hiện nay, vancomycin là thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Tuy nhiên, ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng, độc tính trên thính giác và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [76]. Những năm qua, sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến với sự gia tăng nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam. Việc sử dụng vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến phát triển các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Ở các nước Châu Âu, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau, dao động từ 30% [38]. Ở Mỹ, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin lên tới 33% [14],[51]. Đối với tụ cầu vàng, sự xuất hiện các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin – Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA) đang là thách thức lớn cho các nhà lâm sàng. Tỉ lệ hVISA lưu hành tại Châu Á dao động trong khoảng 2,1 đến 8,2% [106]. Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay chưa cao, đang dừng ở mức báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ [25]. Tuy nhiên, thất bại trong điều trị có xu hướng gia tăng trên những bệnh nhân có MIC vancomycin với vi khuẩn gây bệnh cao [107]. Như vậy, câu hỏi đặt ra cho các nhà lâm sàng là làm sao quản lý sử dụng kháng sinh này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn lâu dài. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin, trong đó giám sát nồng độ đáy đã được đồng thuận rộng rãi để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế phát triển các chủng vi khuẩn kháng thuốc và độc tính trên thận [75]. Trong lĩnh vực này, tại các nước trên thế giới, hoạt động của Dược sĩ lâm sàng đã góp phần quan trọng vào việc sử dụng vancomycin hợp lý, an toàn. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng được thực hiện trên các lĩnh vực liên quan đến sử dụng vancomycin trên người bệnh từ việc lựa chọn thuốc, hiệu chỉnh liều đến giám sát nồng độ thuốc trong máu, đã làm tăng tỉ lệ sử 1
dụng thuốc phù hợp, đảm bảo nồng độ đáy đạt hiệu quả điều trị [30],[35],[43]. Ở Việt Nam hiện nay, căn cứ trên thông tư số 31/2012 TT-BYT: Hướng dẫn triển khai hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, hoạt động của dược sỹ lâm sàng đã được triển khai tại một số cơ sở khám, chữa bệnh [2]. Tại bệnh viện Bạch mai, hoạt động dược lâm sàng đã được triển khai tại một số khoa và bước đầu đã ghi nhận được những kết quả khả quan. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai. 2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại một số khoa lâm sàng. Từ đó, đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn trong việc sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai. 2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 1.1.1.Cấu trúc hoá học Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [19] Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [19]. 1.1.2. Đặc tính dƣợc động học 1.1.2.1.Hấp thu Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống < 5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định. Do vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [19],[88]. 1.1.2.2.Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy theo từng đối tượng [88]. Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA. Tỉ lệ gắn protein tăng khi nồng độ IgA tăng. Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng vancomycin trên các bệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể IgA [111]. 3
Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong hoạt dịch dịch cổ trướng, màng ngoài tim và màng phổi, trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều hoặc đa liều [76]. Phân bố vào mô: + Màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của vancomycin qua hàng rào máu não thấp. Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL [98], nồng độ điều trị của vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp với thuốc chống viêm nhóm steroid [55]. + Phổi: nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 50% nồng độ trong huyết tương [68]. +Tim: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim) với tỉ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của S.aureus là 1μg/mL) dao động trong khoảng 6-20 [74]. 1.1.2.3. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng không chuyển hóa nhờ quá trình lọc ở cầu thận. Với người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h. Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận, nên việc hiệu chỉnh liều trên những đối tượng suy giảm chức năng thận là rất cần thiết [88]. 4
1.1.2.4. Mô hình dược động học Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin [15] Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha [15]: - Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-60 phút sau khi truyền. - Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha này, nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian pha alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [15]. Mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc. 5
1.1.2.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin + Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em: đối với trẻ sinh non ( 65 tuổi) thể tích phân bố, t1/2 tăng (12,1 giờ), thanh thải vancomycin giảm đáng kể trên bệnh nhân cao tuổi so với người trẻ. Khả năng tích luỹ vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi là vấn đề cần quan tâm do giảm thanh thải vancomycin thậm chí trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường [21]. + Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể): có thể ảnh hưởng lớn đến dược động học của vancomycin. Khoảng 48 đến 72 giờ sau khi bị bỏng, chuyển hoá cơ bản tăng để tái tạo mô. Tăng chuyển hoá cơ bản sẽ làm tăng mức độ lọc của cầu thận, nên thanh thải vancomycin tăng. Do thanh thải thuốc tăng, t1/2 trung bình trên bệnh nhân bỏng giảm (t1/2 = 4 giờ) [15],[21]. + Đối với bệnh nhân béo phì: tốc độ lọc của cầu thận lớn, tốc độ thanh thải creatinin lớn, do vậy thanh thải vancomycin gia tăng, tuy nhiên thể tích phân bố hầu như không thay đổi. Vì vậy, liều dùng cho bệnh nhân béo phì nên được tính bằng mg/kg căn cứ trên cân nặng thực tế. Do Vd không thay đổi, thanh thải vancomycin tăng nên t1/2 giảm (t1/2=3,3 giờ). Vì t1/2 ngắn hơn trên người bình thường nên khoảng 6
cách đưa liều nên được rút ngắn hơn nhằm đảm bảo duy trì được nồng độ điều trị trong máu[15],[21],[88]. + Bệnh nhân suy thận: vancomycin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận. Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải kéo dài, thanh thải toàn bộ giảm. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải dao động từ 6 -10 giờ, còn ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối t1/2 kéo dài tới 7 ngày [21]. 1.1.3. Đặc tính dƣợc lực học Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ. Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn cũng không làm cho tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [88]. 1.1.3.1. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-D- alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [71]. 1.1.3.2. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn Gr(+) bao gồm: các cầu khuẩn (S. aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu (Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes). Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỉ lệ nhất định Enterococcus faecium, nhưng không có tác dụng diệt khuẩn kể cả với các chủng nhạy cảm với MBC > 32 lần MIC. Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum (MIC90 > 4μg/mL) và Clostridium innocuum (MIC90 >16 μg/mL) [71]. 7
1.1.3.3. Cơ chế đề kháng + Cầu khuẩn ruột (Enterococcus spp) Enterococcus spp đề kháng với vancomycin theo cơ chế tự nhiên và cơ chế đề kháng mắc phải qua trung gian Plasmid. Có 7 gen đề kháng tự nhiên được ghi nhận bao gồm (VanA, VanB, VanC, VanE, VanG, Van L) được đặt tên theo gen Ligase. Điểm kết thúc của các kiểu hình này thường là cấu tạo tiền chất của màng peptidoglycan giảm ái lực với glycopeptid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp peptidoglycan. Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E.faecium, sau đó là E.faecalis và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác [71],[88]. + Tụ cầu vàng (S.aureus) Đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin được đề cập với 3 thuật ngữ: Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin –Vancomycin resistance Staphylococcus aureus (VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin (hay giảm nhạy cảm) – Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin – hetero Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (hVISA). hVISA là phân nhóm trong quần thể tụ cầu vàng có kiểu hình đề kháng với vancomycin mặc dù MIC của vancomycin có thể ≤ 2mg/L [71]. Các chủng hVISA không phát hiện được với các kỹ thuật xác định độ nhạy cảm của kháng sinh thông thường. Mặc dù giá trị MIC của hVISA vẫn nằm trong giới hạn nhạy cảm, nhưng việc nhiễm các chủng hVISA có liên quan đến gia tăng thất bại trên lâm sàng [73]. VRSA lần đầu tiên phân lập được là Mu50. Khi nghiên cứu thành tế bào của Mu50, người ta thấy thành tế bào gia tăng lượng peptidoglycan. Có nhiều đơn phân murein và nhiều lớp peptidoglycan (30-40 lớp) trên vách tế bào. Như vậy, cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin chính là sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn. Trong số 16 chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin được phân lập tại 7 quốc gia thì thành tế bào của các chủng VRSA (có độ dày là 31.3nm) đều dày hơn thành tế bào của chủng VSSA (23.4nm) [71]. 8
1.1.3.4. Tình hình đề kháng vancomycin của một số chủng vi khuẩn Gr (+) gây bệnh hiện nay trên thế giới và Việt Nam S.aureus và Enterococcus spp kháng vancomycin đang là mối quan ngại lớn cho các nhà lâm sàng bởi hiện nay có rất ít kháng sinh có tác dụng trên các chủng vi khuẩn này. Tuy mới chỉ ghi nhận được một số ca lâm sàng đơn lẻ, tụ cầu vàng đề kháng vancomycin (VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin (hVISA) đang là thách thức với thực hành lâm sàng. Cầu khuẩn ruột đề kháng với vancomycin với tỉ lệ khác nhau tuỳ thuộc vào vùng địa lý, lãnh thổ. Tình hình đề kháng vancomycin của tụ cầu vàng (S.aureus) trên thế giới: từ năm 2002 đến 2012, có 13 chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin được phân lập tại Mỹ [25]. Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin đang lưu hành (hVISA) hiện nay chưa được thống kê chính xác do một số khó khăn liên quan đến kỹ thuật xét nghiệm xác định hVISA chưa thống nhất. Các nghiên cứu khác nhau ghi nhận tỉ lệ hVISA dao động trong khoảng 1,6-13,4% trên các chủng MRSA [67],[73],[100]. Tỉ lệ lưu hành chủng hVISA tại một số nước Châu Á là 6,1% tại Hàn Quốc; 6,3% tại Ấn độ; 8,2% tại Nhật bản; 3,6% Philippin; 2,1% tại Thái Lan và 2,3% tại Singapore [106] . Tuy tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay chưa được ghi nhận nhiều trên toàn thế giới song, hiện tượng tăng giá trị MIC vancomycin của các chủng phân lập (MIC creep) trong giới hạn nhạy cảm, là nguy cơ đáng kể dẫn đến điều trị thất bại [53]. Hiện tượng này được ghi nhận trong một số nghiên cứu, tuy nhiên lại không được khẳng định trong kết quả của một số nghiên cứu khác. Ho P.L. và cộng sự đã xác định độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân lập từ mẫu máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008: kết quả cho thấy, tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 10,4% lên 38,3% [53]. Một nghiên cứu khác cũng xác nhận có sự giảm nhạy cảm của các chủng MRSA phân lập với vancomycin. Trong vòng 5 năm, tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống 5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69% [109]. Tuy nhiên, Holmes H.L. và Jorgensen H. nghiên cứu giá trị MIC trên MRSA từ năm 1999 đến 2006 cho thấy không có hiện tượng gia tăng MIC. MIC90 có giá trị <1mg/L trong 9
suốt thời gian nghiên cứu [54]. Một tác giả khác nghiên cứu trên 1800 chủng MRSA từ 2002 đến 2006 tại Mỹ cho thấy MIC duy trì ổn định ở giá trị 0,625mg/L trong suốt thời gian nghiên cứu, không có hiện tượng gia tăng MIC [99]. Như vậy, sự không thống nhất trong các nghiên cứu đơn lẻ về giá trị MIC cùng với sự thiếu các nghiên cứu lớn đa trung tâm, đa quốc gia, đã làm cho giả định hiện tượng MIC gia tăng trên qui mô lớn chưa được xác minh. Tình hình đề kháng vancomycin của cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus spp) trên thế giới: ở các nước Châu Âu, Enterococcus spp đề kháng vancomycin được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau dao động từ 30%. Các nước có tỉ lệ đề kháng cao là Thổ Nhĩ Kỳ, Hy lạp, Ailen (20,2% - 34,9%). Tỉ lệ đề kháng thấp hơn được ghi nhân tại Hà Lan, Phần Lan, Pháp (<2%) [38]. Ở Mỹ, Enterococcus spp đề kháng vancomycin lên tới 33% [51]. Tình hình đề kháng của tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) và cầu khuẩn đường ruột (Enteroccocus spp) với vancomycin tại Việt Nam: nghiên cứu giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Chợ rẫy và Bạch Mai năm 2008 tác giả nhận thấy, có 8% chủng tụ cầu vàng phân lập được tại bệnh viện Chợ rẫy được xác định giảm nhạy cảm với vancomycin ( MIC=2,5mg/L) [9]. Tại Bệnh viện Bạch Mai, cho đến nay, chưa xác nhận được chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin. Do hạn chế trong phương pháp xác định các chủng tụ cầu vàng có đặc điểm đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin nên hiện nay, hầu như các bệnh viện chưa tiến hành xét nghiệm này. Chúng tôi chưa tìm thấy công bố về tình hình phân lập các chủng hVISA tại các bệnh viện. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Song J.H. ghi nhận tỉ lệ hVISA trong một số mẫu tụ cầu phân lập tại Việt nam là 2,4% [106]. Với Enterococcus spp, nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cs tại 5 bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh từ 2009-2010 cho kết quả 32,8% số chủng đề kháng với vancomycin [1]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cs từ 2007-2009 tại bệnh viện Bạch mai cho kết quả 5% số chủng Enterococcus feacalis phân lập đề kháng vancomycin [8]. 10
1.1.3.5. Tác dụng không mong muốn + Độc tính trên thận Sử dụng vancomycin đơn độc ở mức liều thông thường, tỷ lệ gặp độc tính trên thận khoảng 5%. Tỷ lệ này tăng lên đáng kể khi được sử dụng trên các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ gây độc với thận khác: tuổi cao, bệnh đái tháo đường, bệnh nhân đã có bệnh thận trước đó, bệnh nhân hồi sức tích cực, bệnh nhân có thuốc dùng kèm gây độc trên thận (kháng sinh nhóm aminoglycosid, cyclosporin, amphotericin B, thuốc lợi tiểu quai, ). Nồng độ đáy trên 20-30µg/ml và thời gian dùng thuốc trên 7 ngày cũng là những yếu tố nguy cơ gây độc trên thận [88]. Cơ chế gây độc trên thận: cho đến nay, cơ chế gây độc của vancomycin chưa thực sự rõ ràng. Độc tính trên thận của vancomycin được cho là do thuốc có tác dụng oxy hoá tế bào biểu mô ống lượn gần, dẫn đến phá huỷ cầu thận và hoại tử ống lượn gần [40]. Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: bệnh nhân được coi là có độc tính trên thận khi giá trị creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 44µmol/l) hoặc tăng ≥ 50% so với nồng độ creatinin ban đầu trong ít nhất 2 lần đo kể từ khi bắt đầu điều trị đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị [15] . + Độc tính trên thính giác ( 1/100) Đây là hai tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của vancomycin, xảy ra khi tiêm truyền tĩnh mạch nhanh. Phản ứng giả dị ứng gồm có 3 loại: hội chứng "cổ đỏ" hay "người đỏ" xuất hiện trong vòng 10 phút và biến mất sau vài giờ; hạ huyết 11
áp (hạ huyết áp tâm thu xuống khoảng 25%); triệu chứng đau và co thắt cơ (người bệnh bị cơn đau cấp ở ngực và sau lưng). Phản ứng giả dị ứng là kết quả của việc giải phóng histamin liên quan tới tốc độ truyền quá nhanh (tốc độ >10mg/phút, nồng độ >5mg/mL) [3]. Phản ứng viêm tắc tĩnh mạch có thể quan sát được ở nơi tiêm. Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách dung dịch truyền sẽ hạn chế đáng kể các phản ứng này [88]. + Ảnh hưởng trên hệ tạo máu (ADR MIC được cho là giá trị PK/PD để dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin [88]. Tuy nhiên, các chế độ liều hiện nay đều duy trì được nồng độ thuốc trong máu trên MIC trong 100% khoảng đưa liều nhưng hiệu quả vẫn không đạt được như dự đoán. Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu trên mô hình nhiễm khuẩn mô mềm đùi trên chuột giảm bạch cầu trung tính thực nghiệm đã chứng minh, tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC) so với MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán hiệu quả của vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA), đề kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với Glycopeptid (GISA)[39],[98]. 12
Hình 1.3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)[39] Đồ thị trên mô tả sự thay đổi số khuẩn lạc trong vòng 24 giờ trên mô hình nhiễm khuẩn mô mềm đùi trên chuột giảm bạch cầu trung tính thực nghiệm với các chỉ số PK/PD khác nhau. Trong 3 thông số, AUC0-24/MIC, Peak/MIC, T>MIC thì AUC0-24/MIC có mối tương quan chặt với sự giảm số lượng vi khuẩn và có giá trị nhất để dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin trên tụ cầu vàng [28],[39]. Có rất ít nghiên cứu trên người đánh giá đặc tính dược lực học của vancomycin. Moise Broder P.A và cs nghiên cứu mối liên quan giữa giá trị AUC0- 24/MIC và hiệu quả trên 108 bệnh nhân viêm phổi do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) đã khẳng định: chỉ số AUC0-24/MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán hiệu quả điều trị. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu (cả bệnh nhân thành công và thất bại) đều có %T>MIC =100% cho thấy, T>MIC không phải là chỉ số để dự đoán hiệu quả [85]. Tỷ lệ thành công trên các bệnh nhân đạt chỉ số AUC0-24/MIC ≥350 cao gấp 7 lần các bệnh nhân có chỉ số AUC0-24/MIC 30 ngày) [85]. Như vậy, các nghiên cứu in vitro, in vivo đã chỉ ra rằng AUC0-24/MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán hiệu quả điều trị. Đồng thuận năm 2009 của 3 hiệp hội lớn của Mỹ, Hiệp hội Dược sỹ Mỹ (AHSP), Hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (IDSA) và 13
Hiệp hội Dược sỹ nhiễm khuẩn Mỹ (ASIDP) đã thống nhất độ lớn chỉ số AUC/MIC để đạt hiệu quả trên lâm sàng là AUC/MIC ≥ 400 [97] . 1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác định và theo phân bố MIC Xác định được khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu với các chế liều tại giá trị MIC xác định hoặc theo phân bố MIC của quần thể vi khuẩn rất quan trọng để dự báo được khả năng đạt hiệu quả trên lâm sàng. Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định được thể hiện bằng khái niệm xác xuất đạt mục tiêu – PTA (Probability of target Attainment). PTA là xác xuất đạt được giá trị cụ thể của chỉ số PK/PD ở một giá trị MIC xác định dựa trên mô phỏng Monte Carlo. Khả năng đạt mục tiêu theo phân bố MIC của quần thể được biểu diễn bằng khái niệm tỉ lệ đáp ứng tích luỹ - CFR (Cumulative fraction of Respond) dựa trên mô phỏng Monte Carlo. CRF được định nghĩa là khả năng đạt mục tiêu PK/PD của một chế độ liều xác định cho một quần thể vi khuẩn và được tính dựa vào PTA tại mỗi giá trị MIC và sự phân bố MIC của quần thể vi khuẩn. Nó cho biết khả năng thành công điều trị khi chưa biết độ nhạy cảm của tác nhân gây bệnh trên thực tế [86]. 1.2.2.1.Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định Vancomycin hiện nay được khuyến cáo sử dụng chủ yếu cho các bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Hiện nay, các nghiên cứu PK/PD tập trung chủ yếu trên các chủng tụ cầu vàng. Theo hướng dẫn của CLSI, giá trị MIC ≤ 2mg/L được xác định là tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin [26]. Khả năng đạt mục tiêu thường được xác định tại các giá trị MIC 0,5; 1; 2μg/mL. - Với MIC <1mg/L, chế độ liều 1g/12h thông thường đạt mục tiêu từ 90% trở lên [12],[32],[61],[91]. - Với MIC =1 mg/L, tỷ lệ đạt mục tiêu với chế độ liều 2g/ngày chỉ từ 57 – 66% [12],[91]. Chỉ có một nghiên cứu đưa tỷ lệ đạt đích 90% với chế độ liều 2g/ngày [61]. Liều 3g/ngày có tỷ lệ đạt đích mục tiêu trên 80% với hầu hết các nghiên cứu [12], [61],[91]. Tuy nhiên, tỷ lệ độc tính trên thận với chế độ liều 3g/ngày tương đối cao, lên tới 25% ở bệnh nhân hồi sức tích cực. 14
- Với MIC = 2mg/L: đây là giá trị MIC ở cận trên của giới hạn nhạy cảm, tỷ lệ đạt mục tiêu trên quần thể rất thấp. Với chế độ liều 2g/ngày, tỷ lệ đạt mục tiêu dao động từ 0 – 15% [61],[91]. Với chế độ liều 3g/ngày, tỷ lệ đạt mục tiêu dưới 40% [12],[61],[91]. Để đạt mục tiêu > 80%, chế độ liều phải sử dụng là 4,5g/ngày [12]. Với bệnh nhân vô niệu được thẩm tách máu hàng ngày quãng ngắn, khi MIC ≤ 1gm/L, hầu hết các chế độ liều đều đạt mục tiêu với tỷ lệ > 90%. Với MIC >1 mg/L, không có chế độ liều nào có khả năng đạt mục tiêu > 90% [32]. 1.2.2.2. Khả năng đạt mục tiêu theo phân bố MIC của quần thể vi khuẩn Giá trị MIC của vancomycin khác nhau tuỳ thuộc vào loại vi khuẩn phân lập được. Do vậy, khả năng đạt mục tiêu theo phân bố MIC được xét riêng cho từng loại vi khuẩn với một phân bố MIC cụ thể. Với các vi khuẩn khác tụ cầu vàng, chỉ số PK/PD của vancomycin với tụ cầu vàng được ngoại suy cho các vi khuẩn Gr(+) khác và cũng lấy giá trị mục tiêu PK/PD ≥ 400. + Với tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomyccin (VSSA) Chế độ liều 2g/ngày (trên quần thể với > 90% chủng vi khuẩn có MIC vancomycin ≤ 1mg/L, 9,8% MIC=2mg/L), tỷ lệ đáp ứng tích luỹ CFR dao động khá lớn, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân HSTC, tỷ lệ này dao động từ 33,4 – 95,5 tuỳ thuộc vào tuổi và chức năng thận của bệnh nhân [93] . Nếu Clcr 60ml/phút tỷ lệ này dao động từ 30 – 50%. Liều 3g/ngày có tỷ lệ đạt mục tiêu từ 80% trở lên, trừ những bệnh nhân có Clcr >120ml/phút [41],[46],[93],[103]. Liều 4g/ngày có khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu từ 85% trở lên [46],[93]. Khi phân bố MIC vancomycin trên quần thể vi khuẩn thay đổi, chẳng hạn giá trị MIC nằm ở cận trên của giới hạn nhạy cảm tăng lên, khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu giảm. Một nghiên cứu với chế độ liều 2g và 3g/ngày (với 45,4% chủng tụ cầu vàng MIC=2mg/L và 53,8% MIC=1mg/L), tỷ lệ đáp ứng tích luỹ tương ứng là 48% ; 65,1% [61] . Trên chủng MSSA và MRSA, với chế độ liều thông thường, tỷ lệ đạt AUC/MIC mục tiêu là khá thấp 4g/ngày với khoảng đưa liều nhiều lần (3-4 lần) mới có khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu >80% [12]. 15
+ Trên chủng VISA Trên các chủng VISA (MIC > 2mg/L), chế độ liều thông thường, tỷ lệ đạt AUC/MIC mục tiêu thấp ( 80% ở bệnh nhân HSTC [41]. +Khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu trên các vi khuẩn Gr(+) khác Với các vi khuẩn Gr(+) khác (S.epidermidis, S. haemolyticus, S.pneumoniae), khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu khi sử dụng chế độ liều 2g/ngày là 80%) [12]. Khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu với chế độ liều 3g/ngày khác nhau trên các đối tượng bệnh nhân. Với bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp, liều 3g/ngày cũng chỉ đạt AUC/MIC mục tiêu ≤ 61,2% trên các chủng vi khuẩn S.epidermidis và S.haemolyticus [46]. Tuy nhiên, trên bệnh nhân hồi sức tích cực, với chế độ liều 3g/ngày, khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu khá cao trên cả 3 chủng vi khuẩn (> 85%) [12],[41],[46]. 1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin 1.2.3.1. Ứng dụng chỉ số PK/PD để lựa chọn thông số giám sát điều trị Chỉ số PK/PD đã được nghiên cứu để tối ưu hoá hiệu quả điều trị của vancomycin. Độ lớn của chỉ số PK/PD ≥400 của vancomycin đã được đồng thuận (AUC0-24/MIC≥400) là chỉ số mục tiêu để đảm bảo hiệu quả điều trị. Như vậy, trong thực hành lâm sàng, đạt được chỉ số PK/PD mục tiêu rất quan trọng quyết định đến khả năng thành công trong điều trị. Tuy nhiên, việc lấy nhiều mẫu máu để tính toán được giá trị AUC0-24 gây khó khăn trong thực hành. Do nồng độ đáy vancomycin và giá trị AUC0-24 có sự tương quan thuận, tăng nồng độ đáy kéo theo tăng giá trị 16
AUC0-24. Đồng thuận năm 2009 của Mỹ khuyến cáo nồng độ đáy đạt được trong khoảng 15-20μg/mL sẽ tăng khả năng đạt được chỉ số PK/PD mục tiêu khi MIC ≤ 1mg/L [97]. Do đó, nồng độ đáy hiện nay được đồng thuận rộng rãi là thông số chính xác nhất thay thế cho giá trị AUC0-24 phản ánh hiệu quả điều trị của vancomycin trên lâm sàng. Các khuyến cáo giám sát nồng độ vancomycin trong máu hầu hết đều hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn, khác biệt so với hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu trước đây, chủ yếu để đảm bảo an toàn. 1.2.3.2. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin hiện nay trên thế giới Trên thế giới, các hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin đều thống nhất mục đích giám sát để đảm bảo hiệu quả và an toàn [11],[75],[97]. Tuy nhiên, có sự khác nhau giữa các hướng dẫn về chế độ liều và nồng độ đáy đích. Đích nồng độ đáy phụ thuộc lớn vào phân bố MIC của quần thể vi khuẩn, dao động trong khoảng 10-20 μg/mL. Hướng dẫn giám sát nồng độ để đảm bảo hiệu quả nên lấy mẫu máu sớm (trong thời gian từ ngày thứ 3) là điểm mới để hạn chế việc sử dụng dưới liều. Nồng độ đảm bảo hiệu quả đạt được càng sớm, khả năng thành công trên lâm sàng càng được cải thiện. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu được trình bày ở bảng 1.1. 1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin Hiện nay, ở Việt Nam, chưa có hướng dẫn chính thức nào cho việc giám sát nồng độ thuốc trong máu đối với vancomycin cũng như chưa có bệnh viện nào tiến hành giám sát thường qui nồng độ thuốc trong thực hành lâm sàng. Chúng tôi chỉ tìm thấy một số báo cáo tại Việt Nam [6],[10], việc giám sát chỉ thực hiện trên nghiên cứu, chưa được triển khai trong điều trị. 17
Bảng 1.1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên thế giới Thông số giám sát Mục đích Đối tƣợng giám sát Năm TLTK Độ lớn của thông số giám sát Nồng độ đáy (Cđáy) - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin > 3-5 ngày. - Hạn chế đề kháng: Đ ảm bảo - Bệnh nhân sử dụng liều cao hoặc nồng độ đáy cao. Tại Mỹ Cđáy>10μg/mL hiệu quả và - Bệnh nhân phối hợp với thuốc độc tính trên thận 2009 [97] - Đảm bảo hiệu quả : an toàn - Bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc dùng Cđáy: 15-20μg/mL vancomycin kéo dài. Nồng độ đáy Cđáy - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin từ >2-3 - Hạn chế đề kháng: Đảm bảo ngày. Tại Úc Cđáy>10μg/mL hiệu quả và 2010 - Bệnh nhân sử dụng liều cao vancomycin. [11] - Đảm bảo hiệu quả : an toàn - Bệnh nhân phối hợp với thuốc độc tính trên thận. Cđáy: 12-18μg/mL - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin > 3 ngày. Nồng độ đáy Cđáy - Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, dùng liều cao. - Hạn chế đề kháng: Đảm bảo - Bệnh nhân phối hợp thuốc độc tính trên thận, chức năng Tại Nhật Cđáy>10μg/mL hiệu quả và 2013 thận không ổn định, nhẹ cân, lọc máu, béo phì, thay đổi [75] - Đảm bảo hiệu quả : an toàn Vd. Cđáy: 10-20μg/mL 18
1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN 1.3.1. Nhiệm vụ của dƣợc sỹ lâm sàng Dược lâm sàng là hoạt động thực hành thuộc lĩnh vực khoa học sức khỏe trong đó người dược sĩ thực hiện vai trò tư vấn về thuốc cho thầy thuốc, giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị đồng thời thực hiện vai trò cung cấp thông tin, tư vấn, hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả cho cán bộ y tế và cho người bệnh [2]. Nhiệm vụ của dược lâm sàng có thể chia thành 2 nhóm chính: - Nhiệm vụ chung gồm các hoạt động nhằm hỗ trợ chính sách thuốc của bệnh viện/quốc gia: đánh giá sử dụng thuốc, phê duyệt thuốc mới, xây dựng hướng dẫn và phác đồ điều trị, đánh giá các liệu pháp điều trị khác nhau, tham gia vào các chương trình quản lý sử dụng thuốc, quản lý các các nguy cơ lâm sàng [2],[17],[108]. - Nhiệm vụ tại khoa phòng gồm các hoạt động liên quan trực tiếp đến người bệnh: thu thập chính xác tiền sử dùng thuốc của người bệnh, đánh giá các thuốc điều trị, xem xét tình trạng bệnh nhân và các thông số xét nghiệm để đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với thuốc điều trị. Tham gia vào lựa chọn thuốc điều trị, giám sát nồng độ thuốc trong máu, tham gia đi buồng, cung cấp thông tin thuốc cho nhân viên y tế, quản lí các tác dụng có hại của thuốc (ADRs) [2],[17],[108]. Tại Việt Nam, cuối những năm 1990, Bộ Y tế đã có văn bản chỉ đạo thành lập đơn vị dược lâm sàng tại một số bệnh viện (chủ yếu tập trung ở các nơi thí điểm thực hiện Chính sách Quốc gia về thuốc). Tại bệnh viện Bạch Mai, khoa Dược đã xây dựng và tổ chức hoạt động dược lâm sàng sau khi có văn bản chỉ đạo của Bộ y tế. Tuy nhiên, các hoạt động dược lâm sàng tập trung vào người bệnh chỉ được thực sự bắt đầu triển khai vào cuối những năm 2006. Sau khi tham khảo hướng dẫn thực hành của các nước có dược lâm sàng phát triển mạnh như Mỹ, Úc và đặc biệt là với sự giúp đỡ trực tiếp của những chuyên gia có nhiều kinh nghiệm trong thực hành dược lâm sàng ở bệnh viện của Úc, khoa Dược đã triển khai thử nghiệm hoạt động dược lâm sàng với 2 dược sĩ được phân công làm việc tại các khoa Nội tiết và Hồi sức tích cực. Năm 2008, thêm 1 dược sĩ được phân công thực hành dược lâm sàng 19
tại Trung tâm Chống độc và đến năm 2009, hoạt động này được mở rộng thêm tại các khoa Hô hấp, Nhi và Huyết học. Đến nay, hoạt động dược lâm sàng đã triển khai tại 1 đơn nguyên thuộc viện Tim mạch, 4 trung tâm: Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng, Phục hồi chức năng, Hô hấp, Chống độc và 8 khoa: Hồi sức tích cực, Nội tiết, Ngoại, Sản, Nhi, Đông Y, Cơ xương khớp, Da liễu. Mặc dù chưa có tổng kết chính thức nhưng kết quả ban đầu cho thấy dược sĩ lâm sàng đã cung cấp nhiều nhất là các hoạt động tư vấn về liều dùng, đường dùng và thông tin thuốc. Những nỗ lực của dược sỹ lâm sàng trong việc tối ưu hóa sử dụng thuốc đã được các bác sĩ, điều dưỡng tại các khoa, phòng có dược sĩ thực hành dược lâm sàng ghi nhận và hợp tác tốt. Dược sĩ lâm sàng được các bác sĩ, điều dưỡng tin cậy để đề nghị tư vấn các thông tin về sử dụng thuốc. Dược sĩ lâm sàng đã cùng bác sĩ thảo luận và đưa ra kế hoạch dùng thuốc cho bệnh nhân. Cuối năm 2012, thông tư 31/2012/TT-BYT hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành là cơ sở để các bệnh viện triển khai hoạt động dược lâm sàng tại đơn vị. Đến nay, một số bệnh viện đã triển khai hoạt động dược lâm sàng tùy theo quy mô giường bệnh, nhân lực và trình độ dược sĩ tại bệnh viện đó. 1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dƣợc lâm sàng liên quan đến việc sử dụng vancomycin Vancomycin là kháng sinh đã được sử dụng từ những năm 60 và hiện nay đã được dùng tương đối phổ biến đặc biệt trên những chủng tụ cầu vàng kháng methicillin và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Một điều khá thú vị với vancomycin so với các kháng sinh khác là mặc dù được đưa vào sử dụng từ những năm 60 nhưng gần 40 năm sau, năm 1996, chủng tụ cầu giảm nhạy cảm với vancomycin mới lần đầu tiên được phân lập trên bệnh nhân nhi tại Nhật bản [52]. Với penicillin, sau khi được đưa vào sử dụng 1 năm, đã xuất hiện chủng tụ cầu vàng đầu tiên đề kháng thuốc [42]. Methicillin được ra đời sau đó, tuy nhiên, cũng sau 2 năm đưa vào sử dụng đã phát hiện chủng tụ cầu vàng đề kháng [90]. Với daptomycin, linezolid, hai kháng sinh mới ra đời để điều trị nhiễm khuẩn do MRSA, cũng tương tự sau 1-2 năm đưa vào sử dụng, đã xuất hiện chủng MRSA đề kháng [72],[114]. Trước thực trạng kháng sinh mới rất ít được nghiên cứu và áp 20
dụng vào điều trị, việc sử dụng vancomycin hợp lý có vai trò quan trọng, quyết định tuổi thọ của kháng sinh hoặc quyết định việc có thể tiếp tục dùng kháng sinh này trong tương lai. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin cho thấy, tỷ lệ sử dụng vancomycin không phù hợp còn ở mức cao. Sử dụng vancomycin không phù hợp bao gồm: chỉ định không phù hợp, liều dùng ban đầu không phù hợp, cách dùng không phù hợp, không giám sát nồng độ vancomycin trong máu hoặc giám sát không đầy đủ. Việc sử dụng vancomycin không phù hợp là nguy cơ dẫn đến thất bại trong điều trị, gia tăng tác dụng không mong muốn và gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Trong nghiên cứu của Zaabi M.A và cs, tỷ lệ sử dụng vancomycin phù hợp chỉ khoảng 20% [119]. Chỉ định giám sát điều trị vancomycin và chỉ định sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn có tỷ lệ phù không hợp cao, trong đó chỉ định định lượng vancomycin phù hợp dao động từ 7,4-76% [118],[119]. Có một số nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ định vancomycin phù hợp trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn chỉ là 33%; 55% [56],[70]. Liều dùng vancomycin phù hợp cũng chỉ dao động từ 40% đến 52% trong nghiên cứu của You H.S [118] và Lie K. [64]. Chi tiết một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin được trình bày ở bảng 1.2. Một phân tích gộp về các can thiệp nhằm mục đích cải thiện việc sử dụng kháng sinh cho thấy: áp dụng các biện pháp can thiệp để giảm việc kê đơn kháng sinh quá nhiều có khả năng làm giảm tỷ lệ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn hoặc giảm các bệnh nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện. Các can thiệp làm tăng chất lượng sử dụng thuốc có thể cải thiện hiệu quả lâm sàng [30]. Vì vậy, can thiệp của dược sỹ lâm sàng là một trong những giải pháp có thể cải thiện thực trạng sử dụng vancomycin tại bênh viện. 21
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin Số ngày Tỉ lệ (%) phù hợp HDSD Số Tiêu sử dụng % Chỉ TLTK BN/đơn Tuổi chuẩn Ghi chú VAN Chỉ Liều Tống nam định VAN đánh giá định dùng số TDM 21%, 12% tuân thủ HDSD trong You J.H.S 77 BN(58) 115/144 NA NA CDC 92 40 76 46 điều trị theo kinh nghiệm, dự (2001),[118] 38 BN nhi phòng. 58%, 30% tuân thủ chỉ định Makowsky M.J 187/199 60 45 NA CDC 55 NA NA NA trong điều trị kinh nghiệm và dự (2004), [70] phòng. Junior S.M 33- Không tuân thủ HDSD ở nhóm 557/667 60 56,6 NA CDC NA NA 67 (2007), [56] 34,3 BN<60t, không nằm khoa HSTC Melo D.O NA/132 58 NA 13 HICPAC NA 88,5 NA 95,4 (2007),[79] Melo D.O 118 49 NA 12 HICPAC NA 93,4 NA 80,5 (2009), [80] Roustit M. 58% chỉnh liều theo TDM. Hầu 137/154 54 41 5 HICPAC 90 87 40 NA (2009),[96] hết không tuân thủ TDM 22
Số ngày Tỉ lệ (%) phù hợp HDSD Số Tiêu sử dụng % Chỉ TLTK BN/đơn Tuổi chuẩn Ghi chú VAN Chỉ Liều Tống nam định VAN đánh giá định dùng số TDM Lie K. Tăng thời gian nằm viện, chủng 167/173 Zaabi M.A. HICPAC NA 365/478 26 47,6 7 NA NA 20,9 ngưỡng độc (2013), [119] NATDMC 7,4 30% chỉnh liều khi Cđáy < ngưỡng điều trị. 23
1.3.3. Lĩnh vực dƣợc lâm sàng đã can thiệp Sử dụng vancomycin hợp lý đóng vai trò quan trọng nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn cho người bệnh. Vì thế, khi sử dụng vancomycin cần cân nhắc trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn để không sử dụng sai mục đích nhằm đảm bảo hiệu quả và hạn chế đề kháng của vi khuẩn là việc quan trọng để hạn đề kháng thuốc. Chế độ liều dùng cần được đặc biệt lưu ý trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận và bệnh nhân có mức lọc cầu thận lớn để đảm bảo nồng độ đạt được trong khoảng khuyến cáo nhằm hạn chế độc tính và ngăn ngừa gia tăng các chủng kháng thuốc. Cách dùng vancomycin phù hợp để hạn chế tác dụng không mong muốn liên quan đến tiêm truyền. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính, giám sát chức năng thận để phát hiện và ngăn ngừa độc tính trên thận là những vấn đề cần phải chú ý khi sử dụng vancomycin. + Can thiệp dược lâm sàng đã được thực hiện trên các nội dung: chỉ định vancomycin, liều dùng ban đầu, liều tải, khoảng đưa liều. Cách dùng, giám sát nồng độ vancomycin trong máu, thời điểm lấy máu xác định nồng độ vv .Chi tiết các nghiên cứu can thiệp được trình bày ở bảng 1.3. + Hình thức can thiệp chủ yếu can thiệp theo HDSD phối hợp với các can thiệp: - Phổ biến HDSD, tập huấn, đào tạo. - Phổ biến, nhắc nhở cán bộ y tế thực hiện đúng HDSD qua email, điện thoại, công cụ nhắc nhở. - Can thiệp trực tiếp trên từng bệnh nhân dưới hình thức dược sỹ lâm sàng đi buồng với bác sỹ điều trị hoặc tham gia các buổi hội chẩn. Cung cấp thông tin sử dụng vancomycin cho bác sỹ điều trị. 24
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin TLTK Can thiệp Lipsky B.A Can thiệp đến quản lí sử dụng vancomycin: tổ chức các buổi họp (1999), [65] thảo luận giữa những người đứng đầu các khoa dược, truyền nhiễm, hội đồng thuốc và điều trị, đảm bảo chất lượng . Can thiệp đến đào tạo: tổ chức các buổi giảng do dược sỹ lâm sàng hoặc các nhà chống nhiễm khuẩn cho các cán bộ y tế là bác sĩ, điều dưỡng, phẫu thuật viên Guglielmo B.J Can thiệp tập trung vào việc làm giảm sử dụng vancomycin không (2005), [48] hợp lý trong bệnh viện. Can thiệp liên quan đến nhóm cán bộ y tế đa khoa: Dược sĩ, bác sĩ truyền nhiễm, bác sĩ HSTC. Tập trung vào đánh giá chỉ định vancomycin trong điều trị kinh nghiệm sau 72h theo HICPAC tại HSTC, can thiệp ngừng chỉ định vancomycin nếu không hợp lí. Crowley R.K Phối hợp giữa dược lâm sàng và vi sinh can thiệp vào quá trình (2007), [29] giám sát điều trị vancomycin tại bệnh viện: Dược sỹ lâm sàng có kết quả nồng độ vancomycin của bệnh nhân trước khi đi buồng. Dược sỹ lâm sàng tập huấn cho cán bộ y tế phiên giải kết quả giám sát nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân. Dán hướng dẫn phiên giải kết quả giám sát nồng độ thuốcthuốc tại phòng bệnh và bệnh án của những bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch. Dib J.G Tư vấn lựa chọn kháng sinh khác khi chỉ định vancomycin chưa (2009), [35] hợp lý. Đào tạo, tập huấn cho bác sĩ về sử dụng vancomycin hợp lý. Hình thức: trao đổi, nhắc nhở qua email, gửi thư cho cán bộ y tế. Li J. Phổ biến và lưu hành HDSD vancomycin sử dụng liều tải 25- (2011), [63] 30mg/kg thực tế của bệnh nhân cho cán bộ y tế tại khoa HSTC 25
TLTK Can thiệp (thay cho mức liều khởi đầu cũ là 1g). Dược sĩ nhắc nhở việc tuân thủ HDSD vancomycin qua thư điện tử và thư tay. Tổ chức các buổi đào tạo liên tục. Devanbhakthuni HDSD vancomycin được lưu hành trên hệ thống kê đơn điện tử để S. (2012), [34] bác sĩ kê đơn. Đơn được kiểm tra lại và sửa theo đúng HDSD về liều, khoảng đưa liều, thời gian dùng thuốc, chỉ định giám sát điều trị và thời gian lấy mẫu. Melanson S.E Tập huấn cho điều dưỡng về cách lấy mẫu máu. (2013), [78] Sử dụng công cụ nhắc lấy máu trước liều tiếp theo. Philips C.J Tập huấn cho bác sĩ về kê đơn và giám sát điều trị qua ca lâm sàng. (2013),[92] Tập huấn cho điều dưỡng cách truyền vancomycin liều lớn và tầm quan trọng của việc lấy mẫu đúng giờ. 1.3.4. Hiệu quả của can thiệp Nhìn chung, các hình thức can thiệp vancomycin hiện tại đều giúp cải thiện tính hợp lý trong sử dụng vancomycin (tăng tỷ lệ chỉ định phù hợp, tăng liều dùng ban đầu phù hợp, tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy đích mục tiêu, giảm số lượng sử dụng vancomycin trong bệnh viện), cải thiện hiệu quả lâm sàng hoặc hiệu quả vi sinh trên người bệnh. Kết quả ảnh hưởng của các can thiệp đến việc sử dụng vancomycin được trình bày ở bảng 1.4. 26
Bảng 1.4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin TLTK Kết quả can thiệp Lipsky B.A Tỷ lệ kê đơn vancomycin không hợp lý giảm từ 68% xuống còn (1999), [65] 32%. May A.K Sử dụng vancomycin giảm 42,5% so với trước can thiêp (2000), [77] (p=0,191) Fridkin S.K Sử dụng vancomycin giảm 35% so với trước can thiệp (p = (2002), [43] 0,01). Crowley R.K Liều dùng không phù hợp giảm 37,5% trong vòng 1 năm. (2007), [29] Dib J.G Tỷ lệ tuân thủ HDSD vancomycin tăng từ 21% lên 85% sau can (2009), [35] thiệp (p = 0,0001). Tỷ lệ tuân thủ giám sát điều trị tăng từ 35% lên 67,7% (p = 0,0002) Li J. Tỷ lệ dùng liều khởi đầu 1g giảm từ 86,3% xuống 32,3% (2011), [63] 26% BN dùng liều khởi đầu ≥ 25mg/kg. Tỷ lệ đạt AUC/MIC ≥ 400 tăng từ 10% lên 32,3% (p = 0,008) Devanbhakthuni S. Tỷ lệ liều khởi đầu hợp lý tăng từ 40% lên 56% sau can thiệp (2012), [34] (p< 0,001). Philips C.J Tỷ lệ tuân thủ HDSD sau can thiệp tăng đáng kể về liều tải và (2013),[92] liều duy trì. Tỷ lệ đạt nồng độ đáy tăng từ 26,9% đến 43,8% sau can thiệp. 1.3.5. Hạn chế của can thiệp Các can thiệp vào việc sử dụng vancomycin hiện nay chủ yếu là can thiệp theo hướng dẫn sử dụng [34],[35],[63]. + Hạn chế của nghiên cứu can thiệp theo hướng dẫn sử dụng Thường các can thiệp theo HDSD bao gồm hai giai đoạn: phổ biến HDSD, sau đó, tổ chức đào tạo hướng dẫn sử dụng vancomcyin. Việc phổ biến hướng dẫn sử dụng có thể không ảnh hưởng lớn nhiều đến việc sử dụng vancomycin nếu HDSD không được tổ chức trên qui mô toàn bệnh viện, với toàn bộ các bác sỹ tham 27
gia kê đơn vancomycin. Hơn nữa, việc đào tạo không liên tục sẽ dẫn tới khả năng những bác sỹ mới có thể không tiếp cận được với hướng dẫn sử dụng cũng có thể ảnh hưởng đến việc kê đơn không phù hợp. Một số nghiên cứu đã được thực hiện đánh giá tính phù hợp của vancomycin khi chỉ tiến hành can thiệp bằng hướng dẫn sử dụng cho thấy khả năng tuân thủ không cao. Việc sử dụng vancomycin ít được cải thiện sau khi can thiệp. Nghiên cứu của Devabhakthuni S. [34] cho thấy liều dùng ban đầu phù hợp tăng từ 40% lên đến 56% (p <0,001). Tuy nhiên, các chỉ số khác không có sự khác biệt giữa nhóm trước và sau khi can thiệp. Khoảng đưa liều tương tự nhau ở hai nhóm mặc dù đặc điểm chức năng thận khác nhau trên nhóm trước và sau can thiệp. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy đạt được trong khoảng khuyến cáo không khác biệt ở nhóm trước và sau can thiệp (45% so với 44%, p=0,888). Thời gian lấy máu phù hợp để xác định nồng độ không khác biệt ở nhóm trước và sau can thiệp (47% so với 45%, p=0,738) [34]. Một nghiên cứu khác được thực hiện can thiệp vào việc sử dụng vancomycin bằng hướng dẫn sử dụng trong đó thực hiện đào tạo cho nhân viên y tế (dược sỹ, điều dưỡng, bác sỹ, bác sỹ phẫu thuật, kỹ thuật viên chẩn đoán hình ảnh) theo HDSD. Kết quả cho thấy chỉ định vancomycin không phù hợp không khác biệt so với trước khi can thiệp (70% so với 70%) trong đó chủ yếu chỉ định liên quan đến dự phòng phẫu thuật [65]. + Hạn chế can thiệp theo hướng dẫn sử dụng phối hợp với can thiệp đào tạo, đào tạo liên tục và nhắc nhở qua điện thoại hoặc email Hình thức can thiệp này tích cực hơn can thiệp bằng hướng dẫn sử dụng phối hợp với đào tạo đơn thuần, bởi các đối tượng được can thiệp luôn luôn được nhắc nhở và được tham dự các buổi đào tạo liên tục. Tuy nhiên, với hình thức này, cần triển khai một cách đồng bộ, phải có hệ thống thông tin liên lạc thuận lợi (máy tính có nối mạng, điện thoại), có nhân lực đầy đủ hoặc cần phải có hệ thống cảnh báo tự động để giảm thiểu nhân lực tham gia vào khâu soạn email, điện thoại nhắc nhở bác sỹ và nhân viên y tế. Việc phối hợp hai hình thức can thiệp trên dẫn tới tỷ lệ liều dùng vancomycin ban đầu trên các bệnh nhân hồi sức tích cực được cải thiện đáng kể. Số trường hợp sử dụng chế độ liều 1g/12h giảm có ý nghĩa thống kê trước và 28
sau can thiệp (32,3% so với 86,3%, p<0,001). Điều đó thể hiện việc cá thể hoá liều đã được thực hiện sau khi có can thiệp [63]. + Hạn chế của can thiệp trực tiếp của dược sỹ lâm sàng Can thiệp trực tiếp dược sỹ lâm sàng theo hướng dẫn sử dụng: hình thức can thiệp này thường được phối hợp với việc đào tạo cán bộ y tế các nội dung liên quan đến việc sử dụng vancomycin theo HDSD. Ngoài ra còn được kết hợp thêm với hình thức nhắc nhở bằng điện thoại, email. Các can thiệp của dược sỹ lâm sàng có thể dưới hình thức can thiệp chung hoặc hình thức can thiệp trên cá thể người bệnh. Hạn chế lớn nhất của hình thức can thiệp này là nhân lực phải lớn, phải trải rộng khắp các khoa trong bệnh viện và phải thường xuyên có mặt tại các khoa phòng trong bệnh viện hoặc ít nhất tại các khoa thường xuyên sử dụng vancomycin. Chính vì vậy, can thiệp dược sỹ lâm sàng khó bao trùm lên tất cả các bác sỹ sử dụng vancomycin trong bệnh viện. Các nghiên cứu sử dụng vancomycin khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng cho thấy: tỉ lệ tuân thủ HDSD tăng có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp (85% so với 21%, p <0,0001). Nồng độ đáy đạt được trong giới hạn khuyến cáo sau can thiệp tăng so với trước can thiệp (67,7% so với 35%, p=0,0002) [35]. 29
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU Đề tài có 2 nội dung nghiên cứu chính tương ứng với 2 mục tiêu: Mục tiêu 1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch mai - Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin dựa trên hồi cứu bệnh án. - Khảo sát giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện. - Khảo sát nồng độ vancomycin trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC0- 24/MIC mục tiêu trên các bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại một số khoa lâm sàng. Mục tiêu 2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại một số khoa lâm sàng - Xây dựng HDSD vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin tại bệnh viện Bạch mai. - Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin trên từng bệnh nhân và đánh giá tác động của can thiệp Dược lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu 2: Thử nghiệm can Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử thiệp của DSLS vào sử dụng dụng vancomycin tại BVBM vancomycin tại một số khoa sàng Khảo sát Khảo sát Khảo sát Cđáy Xây dựng Can thiệp thực trạng MIC vancomycin, HDSD của DSLS vancomycin vancomyci khả năng đạt vancomycin và đánh giá qua hồi cứu n với AUC/MIC và quy trình tác động của bệnh án S.aureus mục tiêu TDM can thiệp Hình 2.1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu 30
2.2. ĐỐI TU ỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Đối tu ợng và phƣơng pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 2.2.1.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin * Đối tượng nghiên cứu Bẹ nh nhân có chỉ định dùng vancomycin tại bệnh viện Bạch mai từ 1/1/2011 đến 31/12/2011 thoả mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu. + Ti u chuẩn ựa chọn - Bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng vancomycin. + Ti u chuẩn oại tr - Bệnh nhân nhi (<16 tuổi). - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày. - Bệnh nhân có tiến hành lọc máu chu kỳ. - Bệnh nhân không tìm thấy bệnh án lưu trữ *Mẫu nghiên cứu + Cỡ mẫu Khảo sát thử số bệnh nhân sử dụng vancomycin trong 3 tháng cuối năm 2010 chúng tôi xác định được trung bình 42 bệnh nhân/ tháng. Do đó, chúng tôi tiến hành lấy toàn bộ các bệnh nhân trong năm 2011 thoả mãn tiêu chuẩn nghiên cứu (1/1/2011 – 31/12/2011). - Số bệnh nhân thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào trong mẫu nghiên cứu là 256 bệnh nhân. + Phu o ng pháp ấy mẫu - Từ phần mềm quản lý viện phí của bệnh viện, lập danh sách bệnh nhân sử dụng vancomycin theo khoa (phụ lục 1). Lấy báo cáo sử dụng vancomycin theo tháng ở từng khoa trong năm 2011 thu được 288 bệnh nhân có sử dụng vancomycin. Từ mã bệnh án của 288 bệnh nhân, tiến hành tra được mã lưu trữ bệnh án tại phòng lưu trữ của bệnh viện. Sau khi thu thạ p bẹ nh án theo danh sách lạ p tru ớc, loại bỏ danh sách các bẹ nh nhân không tìm thấy bệnh án và không đủ tiêu chuẩn chọn mẫu, số bẹ nh nhân sử dụng vancomycin được đưa vào nghiên cứu 31
trong năm 2011 là 256. *Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu mô tả cắt ngang bẹ nh án của bẹ nh nhân sử dụng vancomycin. + Thiết ế nghi n cứu - Thông tin về bẹ nh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin đu ợc thu thạ p theo phiếu thu thạ p bẹ nh án (phụ lục số 3) và đu ợc nhạ p vào máy tính, xử lý thống kê theo các tiêu chí xác định tru ớc. + ác chỉ ti u nghi n cứu - Đạ c điểm của bẹ nh nhân nghiên cứu + Đạ c điểm chung: tuổi, giới, cân nạ ng, thời gian nằm viện, số ngày sử dụng vancomycin, phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị. + Đạ c điểm về chức na ng thạ n: phân loại theo chỉ số creatinin huyết thanh và đọ thanh thải creatinin (ngoại suy từ công thức Cockroft Gault). - Đặc điểm vi khuẩn + Các loại vi khuẩn gây bệnh phân lập được trong mẫu nghiên cứu. + Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của một số vi khuẩn gây bệnh phân lập trong mẫu nghiên cứu. - Đạ c điểm sử dụng vancomycin + Chỉ định trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. + Chế độ liều dùng. + Đường dùng và cách dùng (nồng độ pha, tốc độ truyền, dung môi pha truyền). - Giám sát sử dụng vancomycin + Các tác dụng không mong muốn: độc tính trên thận, phản ứng giả dị ứng, phản ứng viêm mạch, giảm bạch cầu trung tính. + Theo dõi creatinin trong quá trình sử dụng + Bẹ nh nhân đu ợc coi là có các biểu hiẹ n của đọ c tính trên thạ n khi: nồng đọ creatinin huyết thanh ta ng thêm trên 50% giá trị ban đầu hoạ c ta ng thêm 0,5 mg/dL (44μg/mL), sau khi đã loại trừ các tru ờng hợp suy thạ n cấp do các nguyên nhân khác. 32
+ Ước tính Clcr của bệnh nhân ngoại suy từ công thức Cockroft & Gault đối với bẹ nh nhân nam có chức na ng thạ n ổn định [27] : Clcr = ((140 – Tuổi) x Thể trọng) /(creatininHT x 0,815), (x 0,85 nếu BN là nữ) tuổi na m, thể trọng g, creatinin μmo /m ) - Các mẫu phân lạ p của các vi khuẩn có kết quả xét nghiẹ m nhạy cảm với kháng sinh theo tiêu chí biẹ n giải kết quả của Viẹ n chuẩn thức lâm sàng và xét nghiẹ m Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) bằng phu o ng pháp khoanh giấy. - Độ nhạy cảm của tụ cầu vàng với vancomycin đu ợc xác định bằng giá trị MIC bằng phu o ng pháp Etest của hãng BioMérieux Clinical Diagnostics, tại khoa vi sinh của bẹ nh viẹ n. Tụ cầu vàng được xác định nhạy cảm với vacomycin khi MIC ≤ 2mg/L. 2.2.1.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai *Đối tượng nghiên cứu Các chủng tụ cầu vàng phân lập được trên các bệnh phẩm của bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch mai trong thời gian từ 11/2011-12/2012. + Tiêu chuẩn lựa chọn: Chủng tụ cầu vàng được xác định độ nhạy cảm với vancomycin bằng giá trị MIC theo phương pháp Etest. *Mẫu nghiên cứu + Cỡ mẫu - Toàn bộ số chủng tụ cầu vàng phân lập trên bệnh phẩm của bệnh nhân điều trị nội trú trong bệnh viện được xác định độ nhạy cảm với vancomycin bằng giá trị MIC theo phương pháp Etest. Trong thời gian nghiên cứu, số mẫu được thu nhận vào nghiên cứu là 177 chủng tụ cầu vàng. + Phương pháp ấy mẫu - Thu thập kết quả kháng sinh đồ được trả cho các khoa lâm sàng tại phòng trả kết quả của khoa vi sinh của Bệnh viện hàng ngày. * Phương pháp nghiên cứu + Phương pháp nghi n cứu: nghiên cứu cắt ngang giá trị MIC (xác định bằng phương pháp E test) của vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng. 33
+ Thiết kết nghiên cứu: Giá trị MIC được thu thập từ phiếu kết quả kháng sinh đồ tại khoa Vi sinh của bệnh viện. + Chỉ tiêu nghiên cứu: phân bố giá trị MIC của vancomycin, MIC90 của vancomycin với tụ cầu vàng. 2.2.1.3. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu khảo sát nồng độ vancomycin trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu *Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn là tụ cầu vàng có chỉ định dùng vancomycin trong khoảng thời gian từ 11/2011 – 12/2012. + Ti u chuẩn ựa chọn - Bẹ nh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn và có kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh là tụ cầu vàng được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch quãng ngắn. + Ti u chuẩn oại tr - Bệnh nhân nhi (<16 tuổi) - Bẹ nh nhân có khả năng thay đổi thể tích phân bố của thuốc: phụ nữ có thai, bệnh nhân có tiến hành lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng, bệnh nhân bị bỏng nặng, bệnh nhân cổ tru ớng hoạ c phù, bệnh nhân béo phì. - Bẹ nh nhân sử dụng vancomycin với các đu ờng dùng khác ngoài đu ờng truyền tĩnh mạch ngắt quãng (uống, khí dung, truyền tĩnh mạch liên tục ). - Bẹ nh nhân không đu ợc xét nghiẹ m creatinin tru ớc khi dùng thuốc. * Mẫu nghiên cứu + ỡ mẫu nghi n cứu Chúng tôi tiến hành lựa chọn toàn bộ các bệnh nhân phân lập tụ cầu vàng có sử dụng vancomycin trong thời gian nghiên cứu. Trong khoảng thời gian từ 1/11/2011 - 31/12/2012, chúng tôi chọn được 58 bệnh nhân vào nghiên cứu. - 58 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu để xác định nồng độ đáy (Ctrough), trong số đó, chúng tôi lựa chọn 30 bệnh nhân để xác định nồng độ đỉnh (Cpeak). 34
+ Phu o ng pháp ấy mẫu - Lập danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập tụ cầu vàng từ các bệnh phẩm của các bệnh nhân điều trị nội trú trong bệnh viện hàng ngày ( danh sách thu thập được từ khoa Vi Sinh của bệnh viện phụ lục 2) bao gồm: tên, tuổi, giới tính, khoa điều trị, chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn. Từ danh sách bệnh nhân, tra cứu trên phần mềm viện phí của bệnh viện, xác định được bệnh nhân có sử dụng vancomycin. - Bẹ nh nhân đủ tiêu chuẩn đu ợc thu nhạ n lần lu ợt vào nghiên cứu theo cách trên đến khi đủ số mẫu quy định. * Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu mô tả cắt ngang - Thuốc sử dụng trong nghiên cứu: Các chế phẩm vancomycin có trong danh mục thuốc của bệnh viện bao gồm Vancomycin (Teva) 500mg; vanco – Lyomark 1g (Argentina); vancomycin (Bình Định) 500mg; Vaklonal 500mg (Argentina). Quy trình nghi n cứu ác định nồng đọ thuốc - Bẹ nh nhân thu nhạ n vào nghiên cứu đu ợc thu thạ p thông tin theo mẫu thu thập thông tin từ bẹ nh án nghiên cứu (phụ lục số 3). - Các bẹ nh nhân trong nghiên cứu đu ợc sử dụng vancomycin với liều do bác sĩ chỉ định. Bệnh nhân được truyền tĩnh mạch quãng ngắn như sau: + Liều dùng ≤ 1g trong một lần truyền: truyền cố định trong 60 phút bằng cách sử dụng máy truyền dịch hoặc bộ đếm giọt. + Liều dùng 1,5 hoặc 2g trong một lần truyền: truyền cố định trong 90 hoặc 120 phút. - 58 nhân đu ợc lấy máu để xác định nồng đọ đáy (Ctrough) và 30 bệnh nhân trong số đó được lấy thêm một mẫu máu để xác định nồng độ đỉnh (Cpeak) theo quy trình sau: * Lịch lấy mẫu máu: Máu đu ợc lấy khi nồng đọ thuốc đạt trạng thái cân bằng (trước liều thứ 4 hoặc liều thứ 5). Mẫu máu đo nồng đọ đáy đu ợc lấy trong vòng 30 phút tru ớc khi truyền thuốc. Mẫu máu đo nồng đọ đỉnh đu ợc lấy sau đúng 30 phút kể từ khi kết thúc truyền. Ghi lại thời điểm bắt đầu truyền vancomycin, thời điểm kết thúc truyền, thời gian lấy máu đo nồng độ đáy, nồng độ đỉnh (phiếu theo 35
dõi lấy máu phụ lục 4). * Xử lý mẫu máu: Mẫu máu (3ml máu tĩnh mạch) sau khi lấy đu ợc cho vào ống nghiẹ m có chất chống đông Lithium – Heparin và gửi lên khoa Hoá sinh của bệnh viện. Ly tâm tách lấy huyết tương. Huyết tương đu ợc tách ra cho vào ống nghiẹ m nút kín, có dán nhãn, mã hoá và bảo quản trong tủ lạnh - 200C cho đến khi định lu ợng (chi tiết quá trình được trình bày ở phụ lục 5). * Định lu ợng vancomycin: đu ợc thực hiẹ n tại khoa Hóa sinh – Bẹ nh viẹ n Bạch Mai, sử dụng kỹ thuạ t miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym immunoassay) trên hẹ máy Cobas c 501, thuốc thử là Kit No. 05108420 của hãng Roche – Hitachi, Thụy Sỹ. Giới hạn định lượng 1,7 – 80μg/mL. - MIC của vancomycin với tụ cầu vàng được xác định bằng phu o ng pháp Etest tại khoa vi sinh của bẹ nh viẹ n. Kit thử của hãng BioMérieux Clinical Diagnostics. - Phương pháp tính diện tích dưới đường cong AUC0-24 Diện tích dưới đường cong được tính theo phương pháp hình thang thẳng và hình thang cong [33]. Các công thức tính được trình bày cụ thể trong hình 2.2. Hình 2.2. Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong Trong đó: t1, t2, t3 là thời gian tương ứng với các nồng độ C1, C2, C3 C2 là nồng độ đỉnh Cpeak của vancomycin định lượng được trong mẫu máu của bệnh nhân [15]. 36
Theo cách lấy mẫu máu để xác định Ctrough được khuyến cáo, thời điểm lấy mẫu là trước khi truyền liều thứ 4 hoặc thứ 5. Lúc này, nồng độ vancomycin trong máu đã đạt trạng thái ổn định (steady state) nên có thể coi : C1 = C3 = Ctrough ss Đối với trường hợp dùng 1 liều vancomycin trong 12h: AUC0-12 = lin trap + log trap = C C ()()C2 C 3 x t 3 t 2 1 2 xt t = 21 + C 2 ln(2 ) C3 ()CCtrough peak ()()Cpeak C trough x t31 t x() t21 t = 2 C ln(peak ) Ctrough AUC0-24 = 2 x AUC0-12 Từ đó có thể tính AUC0-24/MIC dựa vào Cpeak và Ctrough định lượng được trong huyết thanh bệnh nhân và chỉ số MIC của vi khuẩn gây bệnh phân lập được. - hỉ ti u nghi n cứu - Nồng độ đáy của vancomycin trong mẫu nghiên cứu: + Nồng đọ đáy của vancomycin trên các bẹ nh nhân nghiên cứu. + Giá trị nồng độ đáy theo hệ số thanh thải creatinin và giá trị nồng độ đáy theo liều sử dụng. + Giá trị nồng độ đáy trên bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1g/12 giờ + Tỷ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 [97]. - Đánh giá khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu trên quần thể bệnh nhân nghiên cứu với chế độ liều theo phân bố độ thanh thải creatinin (khả năng đạt mục tiêu được xác định bằng tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số AUC0-24/MIC ≥ 400). - Ti u chí đánh giá giá trị nồng độ đáy và giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu - Giá trị nồng độ đáy: + Để hạn chế kháng kháng sinh của vi khuẩn, giá trị nồng độ đáy phải đạt ≥ 10μg/ml [97]. 37
+ Hạn chế độc tính trên thận: Nồng độ đáy ≤ 20 μg/ml [97] + Chúng tôi tiến hành khảo sát giá trị nồng độ đáy nằm trong khoảng 10 – 20 μg/ml - Chỉ số AUC0-24/MIC ≥ 400 được coi là chỉ số mục tiêu để đạt hiệu quả trên lâm sàng [97] 2.2.2. Đối tu ợng và phƣơng pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 2.2.2.1. Phương pháp xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin Giai đoạn 1: xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin với 5 nội dung: 1. Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn; 2. Đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn; 3. Liều dùng; 4. Cách dùng; 5. Qui trình giám sát nồng độ đáy huyết thanh của vancomycin. Các căn cứ để xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin bao gồm: 1) Thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai (chỉ định, liều dùng, cách dùng, đặc điểm vi khuẩn, độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh). Giá trị nồng độ đáy, MIC90 và chỉ số AUC0-24/MIC trên các bệnh nhân tại bệnh viện Bạch mai. 2) Các hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Việt Nam và thế giới đang được sử dụng tại Bệnh viện: * Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc vanco - Lyomak được Bộ y tế phê duyệt đang lưu hành tại Việt Nam [4] được sử dụng tại Bệnh viện, Dược thư quốc gia Việt Nam [3], Therapeutic Guideline 2010 [11], Antibiotic Essentials 2010 [20], Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009 [31] , AHFS Drug Information 2009 [47], Applied Clinical Pharmacokinetics [15]. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa [5], Đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin năm 2009 của Mỹ [97]. + Xây dựng chỉ định Chỉ định được lựa chọn căn cứ trên các tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát chỉ định vancomycin tại bệnh viện. Mỗi chỉ định nếu có sự thống nhất của từ 2 tài liệu trở lên chúng tôi lựa chọn chỉ định đó làm chỉ định chính thức trong điều trị. Các tài liệu bao gồm: Dược thư quốc gia Việt Nam, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc 38
được phép lưu hành tại Việt nam, AHFS Drug Information, Therapeutic Guideline, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa. + Xây dựng đích nồng độ đáy Đích nồng độ đáy được xác định dựa trên nguyên tắc nhằm tăng khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400. Đích nồng độ đáy lựa chọn ≤ 20 μg/mL để hạn chế độc tính trên thận [97]. Sử dụng phương pháp mô phỏng Monte Carlo xác định khả năng đạt mục tiêu theo phân bố giá trị nồng độ đáy tại MIC xác định để lựa chọn đích nồng độ đáy. - Nguyên lý: Mô phỏng Monte Carlo là một ứng dụng của phép phân tích nhân quả sử dụng cả mô hình bảng tính và mô phỏng để phân tích tác động của các đại lượng biến đổi ở đầu vào lên các đại lượng ở đầu ra của mô hình hệ thống. Phương pháp này tạo ra các giá trị ngẫu nhiên cho các yếu tố (biến) không chắc chắn dùng để mô phỏng một mô hình. Mô phỏng Monte Carlo có thể thực hiện việc lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể với độ lặp lại 10000 lần nhằm mục đích ước tính sự phân phối của một biến kết quả mà biến này lại phụ thuộc vào một số biến biến đổi ở đầu vào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương pháp mô phỏng Monte Carlo để xác định mô hình có biến đầu ra là tỉ lệ đạt AUC0-24/MIC ≥ 400, biến đầu vào là phân bố AUC0-24 của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu và giá trị MIC xác định từ quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Mô hình mô phỏng được chạy với số lần lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể là 5000 để tạo ra 5000 bệnh nhân ảo có phân bố AUC0-24 tương tự như quần thể bệnh nhân nghiên cứu [89]. Giá trị AUC0-24 được đưa vào mô phỏng theo mô hình phân phối log chuẩn (log-normal distribution) hoặc phân phối chuẩn (normal distribution), tuỳ thuộc vào phân bố của dữ liệu trong mẫu nghiên cứu bằng cách sử dụng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của AUC0-24 thực tế xác định từ quần thể bệnh nhân với 3 khoảng nồng độ đáy <10; ≥10; ≥15μg/mL. 5000 giá trị AUC0-24/MIC được xác định bằng 5000 giá trị AUC0-24 mô phỏng chia cho giá trị MIC xác định là 1; 1,5; 2μg/mL. Khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu với từng khoảng nồng độ đáy được tính bằng tỉ lệ % số bệnh nhân có giá 39
trị AUC0-24/MIC ≥ 400. Đích nồng độ đáy sẽ được lựa chọn để khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu ≥ 80% [12]. Trong trường hợp MIC=2μg/mL, đích nồng độ được lựa chọn sao cho khả năng đạt mục tiêu là lớn nhất. + Lựa chọn chế độ liều để tăng hả năng đạt đích nồng độ đáy Liều dùng được lựa chọn căn cứ trên các tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát chế độ liều tại bệnh viện. Các tài liệu được lựa chọn: Dược thư quốc gia Việt Nam, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được phép lưu hành tại Việt nam, Therapeutic Guideline, Sandord guide to Antimicrobial Therapy, Antibiotic Essential. Tiến hành mô phỏng Monte Carlo và xác định phân bố nồng độ đáy trên các bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1g/12h theo hệ số thanh thải creatinin để xem xét việc tăng liều trên các bệnh nhân có Clcr > 90ml/phút. Giá trị nồng độ đáy được đưa vào mô phỏng theo mô hình phân phối log chuẩn (log-normal distribution) bằng cách sử dụng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của giá trị nồng độ đáy đo được trực tiếp trên quần thể bệnh nhân. Tính tỉ lệ % phân bố giá trị nồng độ đáy theo 3 khoảng <10mcg/ml, ≥10μg/mL, ≥15μg/mL theo hệ số thanh thải creatinin. Mô hình mô phỏng được chạy với số lần lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể là 5000 để tạo ra 5000 bệnh nhân ảo có phân bố nồng độ đáy tương tự như quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Chế độ liều dùng được lựa chọn từ các tài liệu tham khảo với các tiêu chí: - Chế độ liều đảm bảo đích nồng độ đáy tương đương với đích nồng độ đáy yêu cầu trên các bệnh nhân tại bệnh viện Bạch mai. - Chế độ liều đảm bảo dễ xác định liều ban đầu. - Chế độ liều đảm bảo chia liều thuận tiện, dễ thao tác trong thực hành. - Chế độ liều phù hợp thực trạng sử dụng hiện nay tại bệnh viện. + Xây dựng cách sử dụng Cách sử dụng: đường truyền, dung môi pha truyền, nồng độ dung dịch sau khi pha và tốc độ truyền lựa chọn căn cứ trên các tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát thực trạng cách sử dụng vancomycin tại bệnh viện. Mỗi tiêu chí nếu có sự thống 40
nhất của từ 2 tài liệu trở lên chúng tôi lựa chọn cách sử dụng đó. Các tài liệu: Dược thư quốc gia Việt Nam, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được phép lưu hành tại Việt nam, AHFS Drug Information, Therapeutic Guideline, Sanford guide to Antimicrobial Therapy, Antibiotic Essentials. + Xây dựng qui trình giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu Xây dựng các tiêu chí giám sát nồng độ thuốc trong máu: Đối tượng bệnh nhân cần giám sát, thời gian lấy máu, cách hiệu chỉnh liều, theo dõi chức năng thận, theo dõi khi phối hợp với các thuốc có độc tính trên thận (aminoglycosid, amphotericin B, colistin [20],[31]. Chúng tôi sử dụng các tài liệu: Thererapeutic guideline, Đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin năm 2009 tại Mỹ, Applied Clinical Pharmacokinetics để xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu. Giai đoạn 2: Trình Hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu lên Hội đồng đạo đức và khoa học bệnh viện phê duyệt. 2.2.2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin * Đối tượng nghiên cứu Bẹ nh nhân có chỉ định dùng vancomycin trong khoảng thời gian từ 8/2013-12/2013. + Ti u chuẩn ựa chọn: - Bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, áp xe phối, tràn dịch màng phổi, viêm màng não, viêm tuỷ xương, sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng .) có sử dụng vancomycin. + Ti u chuẩn oại tr - Bệnh nhân nhi (<16 tuổi) - Bẹ nh nhân có thay đổi thể tích phân bố của thuốc : Phụ nữ có thai, bẹ nh nhân có tiến hành lọc máu, BN bị bỏng nặng, BN bị cổ tru ớng hoạ c phù, BN béo phì. - Bẹ nh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày 41
* Mẫu nghiên cứu - Chỉ tiêu chính của nghiên cứu này là tỉ lệ bệnh nhân có liều dùng phù hợp khi có sự can thiệp của dược sỹ lâm sàng. Do vậy, chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu cho kiểm định sự khác nhau giữa 2 tỷ lệ để tính số bệnh nhân cần đưa vào nghiên cứu. 2 n = Z (α, β) p1(1-p1) + p2(1 –p2) 2 (p1 – p2) Trong đó: n: cỡ mẫu; p1: tỉ lệ % bệnh nhân có liều dùng vancomycin phù hợp trước can thiệp (tỉ lệ % bệnh nhân có liều dùng phù hợp trước can thiệp là 44,8%), (p1=0,45); p2: tỉ lệ % bệnh nhân có liều dùng phù hợp khi có can thiệp của DSLS; α: mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại I; ß: xác xuất của việc phạm phải sai lầm loại II. 2 Chọn α = 0,05; β = 0,1 tra bảng Z ta có Z (α, β) = 10.5. Mong muốn khi có can thiệp của DSLS, tỉ lệ phần trăm bệnh nhân có liều dùng phù hợp là 80%. Do vậy, p2 = 0,8. Vậy số bệnh nhân cần lựa chọn là n = 35. Dự kiến lấy 50 bệnh nhân * Phu o ng pháp ấy mẫu Căn cứ trên phần mềm viện phí của bệnh viện và khả năng can thiệp của Dược sỹ lâm sàng, chúng tôi chọn được bệnh nhân vào nghiên cứu. Quá trình chọn mẫu được trình bày ở hình 2.3. Phần mềm viện phí Phần mềm vi sinh BN sử dụng vancomycin BN có chỉ định dùng vancomycin Khả năng có mặt của DSLS 51 bệnh nhân nghiên cứu Hình 2.3. Sơ đồ chọn bệnh nhân can thiệp 51 bệnh nhân nghiên cứu 42
* Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu can thiệp việc sử dụng vancomycin trên các bẹ nh nhân điều trị nội trú tại các khoa lâm sàng trong bệnh viện với nội dung: liều dùng, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu. + Thiết ế nghi n cứu Can thiệp được ưu tiên trên các bệnh nhân có phân lập được vi khuẩn gây bệnh hoặc trên các khoa có dược sỹ lâm sàng làm việc. Dược sỹ lâm sàng tư vấn cách sử dụng vancomycin nếu bác sỹ chưa kê đơn. Dược sỹ lâm sàng kiểm tra việc kê đơn trên bệnh án (theo bảng kiểm phụ lục số 7) khi Bệnh nhân đã được sử dụng vancomycin. Nếu việc sử dụng vancomycin không phù hợp, dược sỹ lâm sàng trao đổi với bác sỹ điều trị để thống nhất sử dụng vancomycin theo HDSD đã được phê duyệt. Các can thiệp của dược sỹ lâm sàng được ghi lại theo nội dung tại phụ lục số 8. Sơ đồ các bước tiến hành can thiệp được trình bày ở hình 2.4 Phần mềm Bệnh nhân được chỉ viện phí định vancomycin Chỉ định Không phù hợp Liều dùng Rà soát Cách dùng Không phù hợp p ợ TDM Can thiệp - Chỉ định TDM Can thiệp - Thời gian lấy mẫu Không phù h phù Không Kết quả TDM Không đạt Hình 2.4. Sơ đồ quá trình can thiệp dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin 43
Can thiệp được chấp nhận là can thiệp dẫn đến thay đổi hành vi kê đơn của bác sỹ điều trị. Can thiệp hiệu chỉnh liều được thực hiện đến lần thứ 2, sau hai lần hiệu chỉnh liều, nồng độ vancomycin không đạt yêu cầu được coi là can thiệp thất bại. Liều hiệu chỉnh được tính theo công thức như trong khuyến cáo (phụ lục 6). Sau khi tính toán, chúng tôi tiến hành làm tròn (đến mức 250mg) để có được chế độ liều gần nhất với chế độ liều và khoảng cách đưa liều như khuyến cáo. - Qui trình lấy máu định ượng nồng độ đáy vancomycin phương pháp ác định MI được thực hiện như trong mục 2.2.1.3 + ác chỉ ti u nghi n cứu - Đặc điểm can thiệp + Thời điểm can thiệp và lý do can thiệp. + Các can thiệp được thực hiện. + Tỷ lệ chấp nhận can thiệp. - Đặc điểm sử dụng vancomycin khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng + Liều dùng vancomycin. + Cách dùng vancomycin (nồng độ, tốc độ truyền, dung môi pha truyền). - Giám sát sử dụng vancomycin khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng + Giá trị nồng độ đáy vancomycin trên các bệnh nhân sử dụng đúng liều theo khuyến cáo. + Giá trị nồng độ đáy sau khi hiệu chỉnh liều. + Đánh giá tác động của can thiệp dược lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn. - Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu trước và khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu; đặc điểm vi khuẩn. - Các tiêu chí đánh giá: + Liều dùng ban đầu, cách sử dụng phù hợp với HDSD được phê duyệt trước can thiệp (mẫu gồm 58 bệnh nhân phân lập được tụ cầu vàng – nhóm chứng lịch sử) và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng. + Tỷ lệ % bệnh nhân có nồng độ đáy trong khoảng 10-20μg/mL phù hợp với 44
HDSD trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng + Tỷ lệ % giá trị nồng độ đáy đạt yêu cầu để đảm bảo hiệu quả điều trị theo HDSD trước và khi có can thiệp 2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU - Các dữ liẹ u thu đu ợc từ bẹ nh án và bẹ nh nhân nghiên cứu đu ợc nhạ p và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0. - Mô phỏng Monte Carlo bằng phần mềm Crystall ball (Oracle Crystal Ball 11.1.2.3). - Phân tích số liẹ u bằng các phu o ng pháp: thống kê mô tả - Kiểm định thống kê: sử dụng các test thống kê sau: - Số liẹ u thu đu ợc về MIC của tụ cầu vàng sẽ đu ợc tính MIC90 bằng phần mềm WHONET 5.0. - Mối liên quan giữa hai biến định danh hoặc phân hạng được đánh giá bằng kiểm định χ2 - Kiểm định phi tham số so sánh hai trung vị bằng Mann-Whitney - Trong các kiểm định thống kê, mức ý nghĩa được chọn là 0,05. 45
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI 3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin 3.1.1.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu + Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu Trong khoảng thời gian tiến hành nghiên cứu từ 1/1/2011 – 31/12/2011, chúng tôi lựa chọn được 256 bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1. Bảng 3.1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung Kết quả Khoa điều trị, n (%) Hồi Sức Tích Cực 55 (21,5) Tim Mạch 87 (34,0) Hô Hấp 7 (2,7) Truyền Nhiễm 76 (29,7) Thần Kinh 8 (3,1) Cơ – Xương – Khớp 17 (6,6) Chống Độc 4 (1,6) Huyết Học 2 ( 0,8) Giới tính, n (%) Nam 159 (62,1) Nữ 97 (37,9) Tuổi (năm), Trung vị (tứ phân vị) 52 (36 - 64) Cân nặng (kg), (n=90), Trung vị (tứ phân vị) 50 (45 -58) Số ngày nằm viện (ngày), Trung vị (tứ phân vị) 17 (10-28) Số ngày sử dụng vancomycin (ngày), Trung vị (tứ phân vị) 9 (6-14) 46
Nhận xét: vancomycin được sử dụng chủ yếu tại khoa 3 khoa: Hồi sức tích cực, Tim mạch, Truyền nhiễm. Số bệnh nhân nam nhiều hơn nữ. Số ngày sử dụng vancomycin chiếm hơn một nửa số ngày nằm viện. + Đặc điểm chức năng thận Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy chức năng thận có ảnh hưởng đến lớn đến việc quyết định chế độ liều phù hợp. Trong mẫu nghiên cứu, các bệnh nhân không xác định được Clcr, chúng tôi sử dụng mức giá trị chuẩn của nồng độ creatinin huyết thanh để phân loại bệnh nhân. Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số thanh thải creatinin trước khi dùng vancomycin được thể hiện qua bảng 3.2. Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân Nhóm bệnh nhân Số bệnh Tỉ lệ % Không xác định CrHT nhân8 3,1 Xác định CrHT, không tính đƣợc ClCr 161 62,9 Bình thường 93 57,8 Cao 51 31,7 Thấp 17 10,5 Tổng 161 100 Xác định ClCr (ml/phút) 87 34,0 90 14 16,1 Tổng 87 100 Tổng 256 100,0 Nhận xét: đa số bệnh nhân đều được xét nghiệm creatinin trước khi sử dụng vancomycin. Tuy nhiên, chỉ có 34% số bệnh nhân xác định được hệ số thanh thải creatinin do chỉ số cân nặng của bệnh nhân không được xác định. Tỷ lệ bệnh nhân có Clcr huyết thanh >90ml/phút và 90ml/phút, cần tăng liều và nhóm bệnh 47
nhân có Clcr < 60ml/phút, cần giảm liều để nồng độ đáy đạt trong khoảng khuyến cáo đảm bảo hiệu quả và an toàn. + Đặc điểm vi khuẩn - Các loại vi khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu Tổng số vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân là 105. Kết quả vi khuẩn phân lập được ở các bệnh phẩm trong mẫu nghiên cứu ở được nêu ở bảng 3.3. Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu Loại vi khuẩn Số lƣợng Tỷ lệ % Staphylococcus aureus 46 43,8 Streptococcus spp 16 15,2 Gr (+) Enterococcus spp. 3 2,8 Gr (+) khác 5 4,8 Acinetobacter baumannii 14 13,3 Klebsiella pneumoniaee 8 7,6 Gr (-) Pseudomonas aeruginosa 5 4,8 Escherichia coli 3 2,9 Gr (-) khác 5 4,8 Tổng 105 100,0 Nhận xét: tụ cầu vàng là tác nhân gây bệnh đứng hàng đầu trong số các vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân sử dụng vancomycin. Các vi khuẩn Gr (-) phân lập được trên bệnh nhân đồng thời phân lập được cả vi khuẩn Gr (+), việc dùng vancomcyin nhiều khả năng không có mục đích để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gr (-). + Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của một số vi khuẩn gây bệnh trong mẫu nghiên cứu - Đối với tụ cầu vàng (S.aureus) Số mẫu phân lập được tụ cầu vàng (S.aureus) từ mẫu hồi cứu là 46 mẫu. Khảo sát mức độ nhạy cảm với kháng sinh của những chủng vi khuẩn này dựa trên phiếu kháng sinh đồ, kết quả được thể hiện ở hình 3.1. 48
Vancomycin Linezolid Moxifloxacin Nhạy cảm Clindamycin Trung gian Methicillin Peni Kháng 0 20 40 60 80 100 Tỉ lệ % Hình 3.1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng trong nghiên cứu Nhận xét: tỷ lệ kháng penicillin của tụ cầu vàng rất cao (100%). Với methicillin, một kháng sinh được lựa chọn chủ yếu trong trường hợp nhiễm tụ cầu vàng, tuy nhiên tỷ lệ đề kháng khá cao (50%). Các kháng sinh còn lại cũng có tỷ lệ kháng cao (moxifloxacin và clindamycin). Với linezolid một kháng sinh mới ít được sử dụng tại bệnh viện, tỷ lệ nhạy cảm cao (96,7%) nhưng cũng đã xuất hiện chủng kháng thuốc (3,3%). Riêng đối với vancomycin, 100% chủng tụ cầu vàng được phân lập từ mẫu nghiên cứu còn nhạy cảm. - Đối với liên cầu ruột (Enterococcus spp), và liên cầu (Streptococcus spp) Có 3 chủng Enterococcus spp, 16 chủng Streptococcus spp phân lập được trong mẫu nghiên cứu trong đó, chỉ có 13 chủng Streptococcus spp được làm kháng sinh đồ. Vì số chủng Enterococcus spp phân lập được quá ít nên chúng tôi chỉ tiến hành khảo sát mức độ nhạy cảm với kháng sinh của 13 chủng Streptococcus spp dựa trên kết quả ghi trên phiếu kháng sinh đồ. Kết quả thể hiện trong hình 3.2. Vancomycin Linezolid Levofloxacin Nhạy Clindamycin Trung gian Cefotaxim Kháng 0 20 40 60 80 100 Tỷ lệ % Hình 3.2. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus spp 49
Nhận xét: tỉ lệ đề kháng của Streptococcus ssp với Cefotaxim (kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3) khá cao (> 40%). 100% chủng liên cầu nhạy cảm vancomycin. 3.1.1.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin + Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Vancomycin được lựa chọn cho những bệnh nhiễm khuẩn như sau: Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu Chỉ định Số bệnh nhân Tỉ lệ % Nhiễm khuẩn da và mô mềm 56 21,9 Nhiễm khuẩn huyết 40 15,6 Viêm nội tâm mạc 39 15,2 Viêm phổi 27 10,5 Viêm màng não mủ 13 5,1 Nhiễm khuẩn xương khớp 9 3,5 Sốc nhiễm khuẩn 5 2,0 Sau phẫu thuật tim mạch 26 10,2 Bệnh khác 41 16,0 Tổng 256 100,0 Nhận xét: vancomycin được sử dụng cho các bệnh nhiễm khuẩn nặng và tương đối phức tạp như: nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm màng não, sốc nhiễm khuẩn (48,4%). Có 13 (5,1%) bệnh nhân sử dụng vancomycin để điều trị bệnh viêm màng não mủ. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được sử dụng sau phẫu thuật tim mạch nhưng không có chẩn đoán nhiễm khuẩn. Ngoài ra vancomycin còn được chỉ định trong một số bệnh khác, trong đó phần lớn trên các bệnh nhân xuất huyết não, tai biến mạch máu não, chấn thương sọ não. Trên các bệnh nhân có phân lập được vi khuẩn gây bệnh chúng tôi tiến hành khảo sát việc chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ. Có 31 bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn này. Kết quả được trình bày ở bảng 3.5. 50
Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả háng sinh đồ Tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn Số bệnh nhân Tỉ lệ % MRSA 9 29,0 Gr (+) kháng β-lactam 5 16,1 MSSA 7 22,6 Gr (+) nhạy β-lactam 10 32,3 Tổng 31 100,0 Nhận xét: có hơn một nửa số bệnh nhân (54,9%) được sử dụng vancomycin mặc dù trên kết quả kháng sinh đồ vi khuẩn vẫn nhạy cảm với kháng sinh nhóm β- lactam. Vancomycin là kháng sinh được khuyến cáo chỉ nên sử dụng trong trường hợp vi khuẩn Gr(+) đã đề kháng với các kháng sinh khác. Vì vậy, để có thể tiếp tục sử dụng kháng sinh này trong tương lai, việc sử dụng vancomycin nên được hạn chế nếu các chủng vi khuẩn phân lập được vẫn còn nhạy cảm với kháng sinh khác. + Chế độ liều dùng Chế độ liều dùng phù hợp quyết định khả năng đạt nồng độ vancomycin trong máu. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.6. Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu Chế độ liều Số bệnh nhân Tỉ lệ % 1g/12h 218 85,2 1g/24h 18 7,0 0,5g/8h 7 2,7 0,5g/12h 8 3,1 0,5g/24h 3 1,2 Khác 2 0,8 Tổng 256 100,0 51
Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin Nhận xét: Bảng 3.6, hình 3.3 Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng phổ biến là 1g/12h (85,2%). Trên nhóm bệnh nhân xác định được ClCr, chế độ liều dùng chủ yếu vẫn là 1g/12 giờ. Chế độ liều này cũng được sử dụng trên những bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin rất khác nhau, bệnh nhân suy giảm chức năng thận (hệ số thanh thải ClCr 90ml/phút đều được sử dụng chế độ liều dùng này. Có một số ít bệnh nhân có Clcr < 60ml/phút được hiệu chỉnh liều (1g/24h hoặc 0,5g/12h, 0,5g/24h). + Đường dùng và cách dùng Chúng tôi tiến hành khảo sát cách dùng vancomycin theo 4 tiêu chí sau: đường dùng, dung môi pha truyền, nồng độ dung dịch và thời gian truyền. Kết quả được trình bày trong bảng 3.7. 52
Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin Nội dung Số bệnh nhân Tỉ lệ % Đƣờng dùng Truyền tĩnh mạch quãng ngắn 256 100,0 Dung môi pha truyền Natriclorid 0.9% 218 85,2 Glucose 5% 36 14,1 Không xác định 2 0,8 Nồng độ (mg/mL) 2-5 202 78,9 5-10 49 19,1 Không xác định 5 2,0 Thời gian truyền (phút) 90 1 0,4 Không xác định 2 0,8 Nhận xét: 100% vancomycin được sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch quãng ngắn. Dung môi dùng pha truyền chủ yếu Natri chlorid 0,9% (85,2%). Nồng độ dung dịch pha truyền được ghi nhận phần lớn ở mức không quá 5mg/ml. Khảo sát thời gian truyền, chúng tôi nhận thấy đa số bệnh nhân có thời gian truyền >60 phút (96,5%), có một tỉ lệ nhỏ (2,8%) bệnh nhân có thời gian truyền < 60 phút. Có 2 bệnh nhân không xác định được tốc độ truyền do trong bệnh án không ghi dung môi pha truyền cũng như thể tích dung dịch pha. + Tác dụng không mong muốn của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Phản ứng giả dị ứng là tác dụng không mong muốn phổ biến của vancomycin. Ngoài ra độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn cần phải theo dõi để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Ghi nhận tác dụng không mong muốn của vancomycin trong quá trình điều trị chúng tôi thu được kết quả ở bảng 3.8. 53
Bảng 3.8. Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu Số bệnh nhân Tác dụng không mong muốn Tỉ lệ % N=256 Độc tính trên thận 13 5,1 Ph ản ứng giả dị ứng 6 2,3 Nhận xét: chúng tôi ghi nhận được 6 bệnh nhân xuất hiện hội chứng giả dị ứng trong đó có 3 bệnh nhân truyền 1g vancomycin dưới 60 phút. Tất cả 6 bệnh nhân sau khi xuất hiện hội chứng giả dị ứng đều được ngừng truyền và dùng corticoid kết hợp với thuốc chống dị ứng như fexofenadin (Telfast 180mg), loratadin 10mg. Độc tính trên thận ghi nhận được trên 13 bệnh nhân (5,1%) trong đó, 10 bệnh nhân phối hợp với thuốc độc tính trên thận, 4 bệnh nhân ghi nhận creatinin trở về mức bình thường trong vòng 72h hoặc trong quá trình điều trị. + Giám sát nồng độ creatinin trong máu Giám sát creatinin huyết thanh nhằm phát hiện và ngăn ngừa độc tính trên thận là cần thiết. Kết quả việc giám sát creatinin trong máu trên các bệnh nhân trong quá trình sử dụng vancomycin được trình bày ở bảng 3.9. Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu Giám sát chức năng thận Số bệnh nhân Tỉ lệ % 1 ngày/lần 30 11,7 2-3 ngày/lần 42 16,4 4-5 ngày /lần 54 21,1 6-7 ngày/lần 62 24,2 > 7 ngày 43 16,8 Không giám sát 25 9,8 Tổng 256 100,0 Nhận xét: đa số bệnh nhân được tiến hành xét nghiệm creatinin trong quá trình sử dụng vancomycin. Tuy nhiên, tần ssuất giám sát rất khác nhau, dao động từ 54
1 đến > 7 ngày. Có 9,8% số bệnh nhân không được giám sát creatinin trong quá trình sử dụng. 3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai Có 177 chủng tụ cầu vàng được phân lập trong khoảng thời gian từ 11/2011- 12/2012 thoả mãn tiêu chuẩn nghiên cứu. Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng được trình bày ở bảng 3.10. Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Giá trị MIC (mg/L) Số chủng Tỉ lệ % 0,5 1 0,6 0,75 7 4,0 1 42 23,7 1,5 94 53,1 2 33 18,6 Tổng 177 100,0 Nhận xét: giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện tập trung chủ yếu ở mức 1,5mg/L(53,1%). Chỉ có 38,3% số chủng có MIC ≤ 1mg/L. Có 18,6% số chủng vi khuẩn MIC =2mg/L, đây là các chủng gặp khó khăn trong điều trị. Từ phân bố MIC của các bệnh nhân tại bệnh viện sử dụng phần mềm Whonet 5.0 tính được giá trị MIC90 = 2mg/L. 3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai 3.1.3.2. Kết quả khảo sát giá trị nồng độ đáy + Kết quả nồng độ đáy của vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin Khảo sát nồng độ đáy của vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả được thể hiện trong hình 3.4 và bảng 3.11. 55